Dabigatran ( Pradaxa ), un anticoagulante per os inibitore diretto della trombina, è stato autorizzato in Canada nel novembre 2010 per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e rappresenta un’alternativa al Warfarin ( Coumadin ) con il vantaggio, presunto, che il monitoraggio della coagulazione non sia necessario.

Health Canada ha approvato Dabigatran per questa indicazione in gran parte sulla base dei dati dello studio RE-LY. Lo studio RE-LY ha effettuato un confronto in doppio cieco di due dosaggi di Dabigatran; inoltre Dabigatran è stato confrontato non in-cieco con Warfarin.

Dabigatran 150 mg BID ( due volte al giorno ) ha ridotto l’incidenza di ictus invalidanti e a esito fatale dello 0.5%, rispetto al dosaggio di 110 mg BID, e ha ridotto tutti gli ictus ischemici dello 0.8%.
Tuttavia, Dabigatran 150 mg BID ha provocato un aumento assoluto dell’1.1% di sanguinamento con necessità di ricovero ospedaliero.

I ricoveri totali hanno fornito una stima del beneficio netto per la salute, e la differenza numerica ( 1.6% ) ha favorito la dose più bassa anche in assenza di significatività statistica.

L’Agenzia regolatoria statunitense, FDA ( Food and Drug Administration ), ha approvato solo la dose da 150 mg BID di Dabigatran per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Health Canada ha approvato il dosaggio di 150 mg BID per la maggior parte dei pazienti e di 110 mg BID per i pazienti di età superiore agli 80 anni o per i pazienti con fattori di rischio di sanguinamento; l'Agenzia del farmaco europea EMA ( European Medicines Agency ) ha approvato sia il dosaggio da 150 mg BID sia il dosaggio da 110 mg BID.

Il confronto non in cieco tra Warfarin e le dosi combinate di Dabigatran non ha permesso di definire quale delle due dosi sia la migliore. Warfarin è risultato associato a un trend verso un aumento della mortalità e a un aumento del rischio di ospedalizzazione dell’1.6%. Tuttavia, poiché il confronto tra Warfarin e Dabigatran non era in cieco, è possibile la presenza di bias ( errori )

Questa interpretazione ha trovato sostegno dalla revisione compiuta dalla FDA, secondo la quale la mancanza di esecuzione in cieco può aver prodotto bias di performance, mettendo in dubbio le conclusioni su un vantaggio di Dabigatran 150 mg BID rispetto al Warfarin.

Inoltre, la revisione della FDA ha rilevato che la tendenza verso un aumento della mortalità con il Warfarin era da ascrivere interamente ai Centri dove il monitoraggio dell’INR era inferiore. Nei Centri in cui l’INR era nel range terapeutico per il 67% o più del tempo, il rischio relativo di mortalità ( RR=1.05 ) ha visto favorito il Warfarin rispetto a Dabigatran.

Il Warfarin ha aumentato l’incidenza di emorragia intracranica dell’1% versus Dabigatran, mentre l'incidenza di ictus ischemico e di sanguinamento con necessità di ricovero ospedaliero non ha presentato differenze.

Il report del NEJM degli stessi dati ( New Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 ) è fuorviante perché gli eventi di emorragia intracranica contribuiscono alla maggior parte degli esiti compositi di efficacia ( ictus o embolia sistemica, ictus, ictus invalidante o fatale, ricovero in ospedale, morte per cause vascolari, mortalità per qualsiasi causa ) e alla maggior parte degli esiti di sicurezza ( sanguinamento maggiore, emorragia pericolosa per la vita, sanguinamento maggiore o minore, emorragia intracranica ed esito netto di beneficio clinico ).

A parte l’emorragia intracranica, la maggior parte dei risultati è a favore del Warfarin rispetto a Dabigatran. Dabigatran ha aumentato l’incidenza di infarto del miocardio dello 0.4%, il ritiro dallo studio a causa di gravi eventi avversi dell’1%, e il ritiro a causa di qualsiasi effetto negativo del 4.1%.

Nello studio RE-LY, l'incidenza di emorragia intracranica osservata con Warfarin può essere annualizzata a un tasso dello 0.76% all'anno. Questo fa sorgere un dubbio: perché il Warfarin aumenta l’emorragia intracranica di 3 volte rispetto al tasso annualizzato di Dabigatran dello 0.27% per anno ?

L'incidenza annualizzata di emorragia intracranica è risultata più bassa nei pazienti con fibrillazione atriale che hanno assunto Warfarin durante analoghi, recenti, studi: 0.53% nello studio SPORTIF III, 0.28% nello studio SPORTIF V e 0.3% o 0.45% in due revisioni Cochrane. Questi confronti mostrano che c’è qualcosa di insolito nel braccio Warfarin dello studio RE-LY.

L’assenza di esecuzione in cieco negli esperimenti crea un alto rischio di bias. Questo è stato ampiamente dimostrato con Ximelagatran ( Exanta ), un inibitore diretto della trombina che non ha ricevuto l'approvazione alla commercializzazione.

Nello studio SPORTIF III, uno studio clinico simile a RE-LY, Ximelagatran è stato associato a un numero minore di ictus / eventi embolici sistemici rispetto a Warfarin, RR=0.71.
Tuttavia, SPORTIF V, uno studio di follow-up in doppio cieco, ha mostrato eventi ictali ed emboli sistemici numericamente maggiori per Ximelagatran, RR=1.38.

L'uso di antiaggreganti piastrinici in aggiunta agli anticoagulanti era sorprendentemente diffuso in tutte e tre i bracci dello studio RE-LY. Durante lo studio il 40% circa dei pazienti aveva assunto Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ) e il 7% aveva assunto Clopidogrel ( Plavix ) a un certo momento dello studio.
L’assunzione di entrambi i farmaci antiaggreganti piastrinici ha raddoppiato l'incidenza di eventi emorragici maggiori, con un incremento assoluto superiore al 2% annuo.
Questo effetto è risultato simile per entrambe le dosi di Dabigatran e per il Warfarin.( Xagena_2011 )

Fonte: Therapeutics Letter, 2011



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