Le antracicline, come la Doxorubicina, sono potenti agenti antitumorali per il trattamento dei tumori solidi e neoplasie ematologiche.
Tuttavia, il loro uso clinico è ostacolato dalla cardiotossicità.

Sono stati esaminati il ruolo della fosfoinositide 3-chinasi gamma ( PI3K-gamma ) nella cardiotossicità indotta da Doxorubicina e i potenziali effetti cardioprotettivi e antitumorali dell'inibizione di PI3K-gamma.

Topi che esprimevano PI3K-gamma chinasi-inattiva o che ricevevano inibitori selettivi di PI3K-gamma sono stati sottoposti a trattamento cronico con Doxorubicina.
La funzione cardiaca è stata analizzata mediante ecocardiografia e la segnalazione mediata da Doxorubicina è stata valutata in cuori interi o in cardiomiociti isolati.

La doppia azione cardioprotettiva e antitumorale dell'inibizione di PI3K-gamma è stata valutata in modelli di tumore mammario murino.

I topi PI3K-gamma con la forma chinasi-dead ( chinasi inattiva ) hanno mostrato una funzione cardiaca conservata dopo trattamento con Doxorubicina a basso dosaggio cronico, ed erano protetti contro la cardiotossicità indotta da Doxorubicina.

Gli effetti benefici dell'inibizione di PI3K-gamma sono stati causalmente collegati all'aumento dello smaltimento autofagico dei mitocondri danneggiati da Doxorubicina.

Coerentemente, il blocco farmacologico o genetico dell'autofagia in vivo ha abrogato la resistenza dei topi PI3K-gamma con chinasi-dead alla cardiotossicità di Doxorubicina.

Meccanicamente, PI3K-gamma è stato attivato nei cuori trattati con Doxorubicina, a valle del recettore Toll-like 9, dal DNA mitocondriale rilasciato dagli organelli danneggiati e contenuto negli autolisosomi.
Questa via di segnalazione PI3K-gamma / Akt / mTOR / Ulk1 ha fornito un'inibizione di feedback maladattativa dell'autofagia.

Il blocco di PI3K-gamma in modelli di tumori della ghiandola mammaria ha prevenuto la disfunzione cardiaca indotta da Doxorubicina e ha agito in concomitanza con l'azione antitumorale della Doxorubicina scatenando l'immunità antitumorale.

In conclusione, il blocco di PI3K-gamma può fornire un duplice vantaggio terapeutico nella terapia oncologica, prevenendo contemporaneamente la cardiotossicità delle antracicline e riducendo la crescita del tumore. ( Xagena_2018 )

Li M et al, Circulation 2018; 138: 696-711

Xagena_Medicina_2018