Sono stati pubblicati i dati degli studi di fase III ARIES-1 e ARIES-2 riguardanti Letairis ( Ambrisentan ).

Ambrisentan è indicato come trattamento una volta die nell’ipertensione arteriosa polmonare nei pazienti con classe funzionale WHO II-III.

Gli studi ARIES-1 e ARIES-2 hanno arruolato, rispettivamente, 202 e 192 pazienti.
Sono stati arruolati pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, associata a malattia del tessuto connettivo, infezione da HIV, impiego di anoressigeni.
I pazienti appartenevano alla classe sintomatologica WHO II ( 38% ) o III ( 55% ).

Gli studi ARIES-1 e ARIES-2 erano identici nel disegno, ad eccezione dei Centri coinvolti e dei dosaggi impiegati ( ARIES-1: 5-10 mg; ARIES-2 2.5-5 mg ).
In ciscun studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a placebo o a Ambrisentan, 1 volta die, per 12 settimane.

L’endpoint primario era rappresentato da cambiamenti nella distanza percorsa in 6 minuti, dal basale alla 12° settimana.
Gli endpoint secondari comprendevano il tempo al peggioramento clinico, cambiamenti nella classe funzionale WHO e nel punteggio SF-36 ( R ) e nel punteggio della dispnea alla scala di Borg.

Il tempo al peggioramento clinico era definito come il tempo alla randomizzazione al primo evento di morte, trapianto di polmoni, ospedalizzazione per la pressione arteriosa polmonare, settostomia.
Un escape precoce era definito come incontrare due dei seguenti criteri dopo almeno 4 settimane di trattamento: riduzione maggiore del 20% della distanza percorsa in 6 minuti, aumento della classe funzionale WHO, peggioramento dell’insufficienza ventricolare destra, progressione dell’insufficienza renale ed epatica, o pressione sistolica inferiore a 85 mmHg.

Tutti i pazienti che hanno completato lo studio e tutti i pazienti con placebo che hanno interrotto lo studio a causa dell’escape precoce erano eleggibili ad entrare nello studio di estensione di lungo periodo ( ARIES-E ).

L’aumento medio, corretto per il placebo, della distanza percorsa in 6 minuti alla 12.a settimana nello studio ARIES-1 è stato di + 31 metri per Ambrisentan 5 mg ( p=0.008 ) e +51 metri per Ambrisentan 10 mg ( p<0.001 ).

L’aumento medio, corretto per il placebo, della distanza percorsa in 6 minuti alla 12.a settimana nello studio ARIES-2 è stato di +32 mestri per Ambrisentan 2.5 mg ( p=0.022 ) e +59 metri per Ambrisentan 5 mg ( p<0.001 ).

E’ stato riscontrato un miglioramento medio, corretto per il placebo, di +45 metri ( p<0.002 ) per il dosaggio di 5 mg combinando i dati dei due studi.

Nello studio ARIES-2, un miglioramento statisticamente significativo del tempo al peggioramento clinico è stato osservato nei pazienti riceventi Ambrisentan, rispetto al placebo ( p<0.001 ) e risultati simili sono stati osservati per i pazienti trattati con 2.5 mg e 5 mg, separatamete ( rispettivamente, p=0.005 e p=0.008 ).
Un miglioramento nel tempo al peggioramento clinico è stato anche osservato nello studio ARIES-1 per i pazienti, che hanno ricevuto Ambisentan, rispettpo al placebo, per il gruppo combinato di 5 mg e 10 mg, e per i gruppi separati di 5 mg e 10 mg, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa.
Un miglioramento statisticamente significativo del tempo al peggioramento clinico è stato riscontrato nel gruppo combinato di 5 mg, rispetto ai gruppi placebo combinati di entrambi gli studi ( p=0.005 ).

Negli studi ARIES-1 e ARIES-2, nessuno dei 261 pazienti, trattati con Ambrisentan, ha sviluppato concentrazioni sieriche di alanina-aminotransferasi maggiori di 3 volte il limite superiore del normale ( ULN ), contro 3 pazienti ( 2.3% ) nel gruppo placebo.

I più frequenti effetti indesiderati riscontrati con Ambrisentan, rispetto al placebo, sono stati: edema periferico, cefalea e congestione nasale.
Solo la congestione nasale è apparsa aumentare con l’incremento del dosaggio di Ambrisentan, in entrambi gli studi.

Dei 361 pazienti che sono entrati nello studio ARIES-E, 43 hanno interrotto la studio prima del completamento delle 48 settimane di trattamento; tra questi 14 pazienti che sono morti.
I 43 pazienti che si sono ritirati presentavano al basale una più grave malattia, un più basso punteggio di dispnea alla scala di Borg ed una più alta classe funzionale WHO.
Un totale di 298 pazienti sono stati trattati con Ambrisentan per almeno 48 settimane; 18 pazienti hanno ricevuto in modo concomitante terapia con prostanoidi o con inibitori della 5-fosfodiesterasi ( PDE-5 ).
Il cambiamento medio dal basale della distanza percorsa in 6 minuti per i 280 pazienti, riceventi Ambrisentan in monoterapia, alla 48.a settimana è stato di 39 metri. ( Xagena_2008 )

Fonte: Circulation, 2008



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