I pazienti che potranno beneficiare delle nuove terapie con gli inibitori di PCSK9 devono essere affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote a rischio cardiovascolare alto o molto alto o da ipercolesterolemia non-familiare a rischio cardiovascolare molto alto con valori di colesterolo LDL che si discostano di almeno il 30% dal valore target nonostante: a) un trattamento di prima linea alla più alta dose tollerata di statina per un periodo di almeno 6 mesi ricorrendo a una statina ad alta potenza ( Atorvastatina superiore a 40 mg o Rosuvastatina superiore a 20 mg ) nel caso in cui non si raggiungesse il target terapeutico o fosse richiesto un abbassamento superiore a 50% per raggiungere il valore di colesterolo LDL target; b) l’associazione della statina ad alta dose con Ezetimibe come terapia di seconda linea o, in caso di intolleranza o controindicazione alle statine, l’impiego di Ezetimibe in monoterapia; c) l’aderenza al trattamento somministrato per un periodo continuativo di almeno 6 mesi. ( Livello evidenze: I; Forza della raccomandazione: A )

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I dati degli studi disponibili hanno dimostrato l’effetto dei due nuovi anticorpi monoclonali esclusivamente attraverso la diminuzione dei valori di colesterolo LDL; i risultati dei due studi FOURIER ed ODYSSEY che hanno valutato l’efficacia sulla prevenzione di eventi cardiovascolari saranno disponibili non prima del 2017.

Ad oggi pertanto:

a) le statine rimangono la terapia di prima scelta in quanto hanno dimostrato di ridurre del 21% il rischio annuale di eventi vascolari maggiori e del 24% il rischio annuale di eventi coronarici maggiori per ogni abbassamento di 40 mg/dl di colesterolo LDL. La riduzione attesa di colesterolo LDL dipende dalla potenza della statina somministrata e si attesta approssimativamente tra il 30-50% per una statina a moderata potenza e superiore al 50% per una statina ad alta potenza;

b) l’Ezetimibe è il farmaco di seconda scelta da impiegare in associazione alle statine nel caso in cui non si riesca a raggiungere il target lipidico nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto. L’uso in monoterapia è rimborsato per i pazienti con intolleranza o con controindicazioni all’uso di statine. Nello studio IMPROVE-IT condotto su 18.444 pazienti con sindrome coronarica acuta, Ezetimibe in associazione a Simvastatina ha dimostrato di ridurre i livelli di colesterolo LDL di un’ulteriore 17% rispetto alla sola Simvastatina, evidenziando dopo 7 anni dall’inizio dello studio una riduzione del rischio assoluto di mortalità per cause cardiovascolari, eventi coronarici maggiori e ictus non-fatale ( endpoint composito ) pari al 2% ( hazard ratio, HR=0.936; IC 95%, 0.89-0.99, p= 0.016 );

c) i nuovi anticorpi monoclonali anti-PCSK9 devono essere riservati solo ai pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote a rischio cardiovascolare alto o molto alto o da ipercolesterolemia non familiare a rischio cardiovascolare molto alto con valori di colesterolo LDL che si discostano di almeno il 30% rispetto al valore target nonostante il corretto impiego di statine e di ezetimibe. In attesa della pubblicazione dei risultati sulla riduzione degli eventi cardiovascolari associati all’utilizzo degli inibitori di PCSK9, uno scostamento minimo del 30% rispetto al target lipidico permette di identificare in maniera sostenibile i pazienti che maggiormente beneficeranno della riduzione assoluta del colesterolo LDL determinata dalle nuove strategie terapeutiche.

E’ riconosciuto che stesse dosi della medesima statina possono produrre differenti effetti in termini di diminuzione del colesterolo LDL, così come stessi livelli di colesterolo LDL possono essere raggiunti con diverse durate di trattamento diverse.
Queste diversità sembrano poter essere attribuibili a polimorfismi genetici con meccanismi ancora non ben definiti.
Il trattamento deve pertanto essere attuato alla massima dose tollerata di statina verificandone l’aderenza e i tempi di assunzione e ottimizzando altresì la dieta e lo stile di vita.

Dall’analisi della letteratura è emerso che su 83.858 pazienti trattati con 5 differenti statine, solo lo 0.11% dei pazienti ha accusato miosite e lo 0.016% rabdomiolisi.
Per quanto riguarda le mialgie, a differenza delle miositi e rabdomiolisi, la pratica clinica rileva un’incidenza che si aggira dal 5 al 10-15%.
Il rischio di miopatia può essere minimizzato individuando e monitorando i pazienti più vulnerabili ed evitando possibili interazioni farmacologiche dovute alla somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono le proteine di trasporto ( OATP, P-gp ) e alcuni isoenzimi del CYP450 ( come, ad esempio, Ciclosporina, Tacrolimus, macrolidi, antimicotici azolici, alcuni calcioantagonisti, inibitori delle proteasi del virus HIV ).
Nella maggior parte dei pazienti che riportano sintomi muscolari, il livello di CPK risulta normale o lievemente alterato ( inferiore a 4x ULN ). La CPK non può di conseguenza essere considerata un parametro sufficiente per identificare i pazienti intolleranti.

Numerosi eventi avversi associati all’uso di statine sono frequentemente dipendenti dal tipo di principio attivo somministrato; molti pazienti possono risultare intolleranti verso alcune statine sebbene non risultino intolleranti ad altre.
L’intolleranza all’uso di statine deve quindi tenere in considerazione vari parametri quali la sintomatologia, il livello della CPK e gli effetti determinati dallo switch verso statine diverse.

Secondo il documento di Consenso della Società Europea di Aterosclerosi, un paziente ad alto rischio cardiovascolare che presenta mialgia: a. può continuare la terapia con statina se il livello di CPK inferiore a 4x ULN; b. deve sospendere per almeno un mese il trattamento con statina se il livello di CPK superiore a 4x ULN. Se a seguito della sospensione il livello della CPK diminuisce, si può somministrare una statina alternativa o la medesima statina a un dosaggio più basso monitorando la CPK. Se il livello di CPK ritorna elevato, si deve tentare la somministrazione di una terza statina a basso dosaggio dopo un periodo di wash-out di almeno 1 mese.
Solo dopo il terzo tentativo il paziente può essere considerato intollerante al trattamento con statine.

Dalla letteratura risulta che il circa il 50% dei pazienti trattati con statine è non-aderente alla terapia. L’aderenza alla terapia ha un impatto molto importante in termini di diminuzione del rischio di eventi cardiovascolari ( RR=0.85, IC 95%: 0.81-0.89 ) e della mortalità per qualsiasi causa ( RR=0.55, IC 95%: 0.46-0.67 ).
Le conseguenze della bassa adesione sono rappresentate sia dalla scarsità degli outcome clinici che dallo spreco delle risorse economiche per il sistema sanitario.
L’aderenza deve pertanto essere assicurata dal paziente e monitorata dal medico ( specialista in collaborazione con il medico di medicina generale ) sulla base del controllo dei valori di colesterolo LDL.

A seguito della prescrizione dei nuovi anticorpi monoclonali anti-PCSK9 il medico specialista è tenuto a verificare, ad ogni visita di controllo, la risposta al trattamento in termini di abbassamento del colesterolo LDL raggiunto.
Nel caso in cui: a. il valore del colesterolo LDL alla rivalutazione del sesto mese si sia ridotto di oltre il 30% rispetto al basale ( valore registrato alla prima prescrizione ), il paziente viene considerato responder al trattamento e la prescrizione può proseguire; b. il valore del colesterolo LDL alla rivalutazione non si sia ridotto di oltre il 30% rispetto al basale ( valore registrato alla prima prescrizione ), il paziente dovrà essere rivalutato alla successiva visita di follow-up o comunque non dopo 6 mesi e informato della possibilità di non poter proseguire il trattamento per parziale o mancata risposta terapeutica. Se dopo questi ulteriori 6 mesi il valore del colesterolo LDL alla rivalutazione non fosse inferiore al 30% rispetto al basale, proseguire il trattamento non è costo-efficace.

L’efficacia e la sicurezza di Evolocumab e di Alirocumab nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni con ipercolesterolemia primaria familiare eterozigote o non-familiare non sono state stabilite. La prescrizione non risulta pertanto giustificata.

La popolazione anziana di età superiore agli 80 anni non è stata arruolata negli studi clinici. Non ci sono quindi evidenze di efficacia e sicurezza su questa popolazione.
Il medico è tenuto pertanto a valutare con attenzione rischi e benefici dell’avvio della terapia in questi pazienti, valutandone altresì la fragilità. ( Xagena_2016 )

Fonte: Regione Veneto - Documento HTA: Nuovi anticorpi monoclonali nel trattamento della ipercolesterolemia primaria, 2016

Xagena_Medicina_2016