Risultati dello studio di fase 3 DAPA-CKD ( Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in CKD ) hanno dimostrato che Dapagliflozin ( Forxiga ) in aggiunta allo standard di cura ha ridotto l'endpoint composito di deterioramento della funzione renale o il rischio di morte per malattia cardiovascolare o renale, del 39% rispetto al placebo nei pazienti con malattia renale cronica ( CKD ), con o senza diabete mellito di tipo 2.

Lo studio DAPA-CKD ha verificato l'ipotesi che il trattamento con Dapagliflozin fosse superiore al placebo nel ridurre il rischio di eventi renali e cardiovascolari nei pazienti con malattia renale cronica, con o senza diabete di tipo 2, che già ricevevano una dose stabile di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina ( ACE inibitore ) o di un bloccante del recettore dell'angiotensina ( sartano ) come terapia di base.

L’endpoint composito primario è stato definito come riduzione persistente maggiore o uguale a 50% della velocità stimata di filtrazione glomerulare ( eGFR ), dell’insorgenza di malattia renale allo stadio terminale (ESKD ) e di morte per cause cardiovascolari o renali.

Dallo studio è emersa una riduzione altamente significativa del 39% del rischio di endpoint primario, simile nei diabetici e non-diabetici.
La riduzione del rischio assoluto ( ARR ) è stata del 5.3% nel tempo mediano dello studio di 2.4 anni.
Sono stati anche raggiunti tutti gli endpoint secondari, compresa una significativa riduzione del 31% ( ARR = 2.1%, p=0.0035 ) del rischio di mortalità da qualsiasi causa rispetto al placebo.

Recenti studi sugli esiti cardiovascolari avevano dimostrato che gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 ( SGLT2 ) erano in grado di rallentare la progressione della malattia renale cronica nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.
Non era noto se questi benefici si estendessero ai pazienti con malattia renale cronica senza diabete di tipo 2 o malattie cardiovascolari. Per questo motivo è stato disegnato lo studio DAPA-CKD, che ha valutato l'effetto dell'inibitore SGLT2 Dapagliflozin sugli eventi renali e cardiovascolari in un'ampia gamma di pazienti con nefropatia cronica con e senza diabete.

Lo studio DAPA-CKD, multinazionale, multicentrico, evento-guidato, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, ha arruolato circa 4.300 pazienti, di età pari o superiore a 18 anni, da 386 centri in 21 Paesi.
L'età media dei partecipanti era di 61.8 anni e il 66.9% era di sesso maschile.
Un totale di 2.906 ( 67.5% ) pazienti soffriva di diabete mellito di tipo 2.
Tutti i pazienti eligibili avevano un eGFR maggiore o uguale a 25 e inferiore o uguale a 75 mL/min/1.73 m2; un rapporto tra albumina e creatinina nelle urine ( UACR ) compreso tra 200 mg e 5.000 mg/g; erano in trattamento con una dose stabile e massimamente tollerata di un ACE-inibitore o di un sartano ( a meno che questa terapia non fosse controindicata ) per almeno 4 settimane.

Durante un follow-up mediano di 2.4 anni, si sono avuti 197 eventi dell'endpoint primario con Dapagliflozin e 312 con placebo.
L' hazard ratio ( HR ) per l'endpoint primario era 0.61 ( intervallo di confidenza al 95% [ IC ] 0.51–0.72; p = 0.000000028 ).
Il beneficio di Dapagliflozin sull'endpoint primario era coerente nei pazienti con e senza diabete di tipo 2.
Dapagliflozin ha ridotto tutti e tre gli endpoint secondari rispetto al placebo: peggioramento della funzione renale o morte per insufficienza renale: HR=0.56 ( IC 95%, 0.45-0.68; p inferiore a 0.0001 ); ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare: HR=0.71 ( IC 95%, 0.55-0.92; p = 0.0089 ) e mortalità per qualsiasi causa: HR=0.69 ( IC 95%, 0.53-0.88; p = 0.0035 ).

Sono stati raccolti dati selezionati sugli eventi avversi, data la precedenza esperienza con Dapagliflozin. Sono poi stati registrati solo eventi avversi gravi ed eventi avversi di interesse o che comportassero l’interruzione prematura del farmaco in studio, l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose.
Gli eventi avversi di interesse erano rappresentati da: deplezione del volume, eventi renali, grave ipoglicemia, fratture, potenziale chetoacidosi diabetica, eventi avversi associati a un aumento del rischio di amputazioni.

La sicurezza e la tollerabilità di Dapagliflozin sono risultati in linea con il profilo consolidato.
Nel gruppo placebo la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso o hanno manifestato eventi avversi gravi sono stati rispettivamente del 5.7% e del 33.9%; simile la percentuale di pazienti con questi eventi nel gruppo Dapagliflozin ( 5.5% e 29.5% rispettivamente ).

La chetoacidosi diabetica non è stata riportata in alcun paziente assegnato a Dapagliflozin; si è verificata in 2 pazienti nel gruppo placebo.
Né chetoacidosi diabetica né ipoglicemia grave sono state osservate in pazienti senza diabete di tipo 2. ( Xagena_2020 )

Fonte: ESC ( European Society of Cardiology ) Congress, 2020

Xagena_Medicina_2020