Sono state studiate le associazioni di varianti genetiche comuni in PCSK9 con marcatori di glicemia, peso corporeo e rischio di diabete mellito di tipo 2, e mediante utilizzo della randomizzazione mendeliana valutare potenziali effetti di inibizione on-target di PCSK9 su questi tratti.

Le varianti genetiche in PCSK9 sono state utilizzate come proxy dell'inibizione farmacologica di PCSK9.
Sono stati utilizzati dati provenienti da 50 diversi studi ( studi di coorte, studi randomizzati controllati, studi caso-controllo, e consorzi genetici ) per un totale di 550.000 individui tra cui 51.623 persone affette da diabete mellito di tipo 2 per stimare le associazioni di 4 varianti genetiche ( SNP ) di PCSK9 ( rs11583680, rs11591147, rs2479409 e rs11206510, non in linkage disequilibrium tra di loro ) con i livelli di colesterolo LDL, la glicemia a digiuno, l’emoglobina glicata ( HbA1c ), l’insulina a digiuno, il peso corporeo, il rapporto vita-fianchi, l’indice di massa corporea ( BMI ) e il rischio di diabete di tipo 2,

I quattro SNP di PCSK9 sono risultati tutti singolarmente associati alla riduzione dei livelli di colesterolo LDL che andavano da -0.02 mmol/L ( IC 95%: -0.03 - -0.02 ) per rs11583680 fino a -0.34 mmol/L ( -0.36 - -0.32 ) per rs11591147.

Lo score genetico di rischio ( GRS ) ha evidenziato che una riduzione di colesterolo di 1 mmol era associata ad aumento di: glicemia a digiuno ( 0.09 mmol/L, IC 95%: 0.02-0.15 ), peso corporeo ( 1.03 kg, IC 95%: 0.24-1.82 ), rapporto vita-fianchi ( 0.006, IC 95%: 0.003-0.010 ) e rischio di diabete di tipo 2 ( odds ratio, OR=1.29; IC 95%: 1.11-1.50 ).

Non è stata invece riscontrata alcuna associazione con i livelli di emoglobina glicata e insulina a digiuno o con indice di massa corporea.

Lo studio ha dimostrato che le varianti genetiche di PCSK9 si associano a un più basso livello di colesterolo LDL ma anche a una più elevata glicemia a digiuno, a un aumento del peso corporeo e del rapporto vita-fianchi e soprattutto a un aumentato rischio di diabete mellito di tipo 2. ( Xagena_2017 )

Fonte: The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2017

Xagena_Medicina_2017