Sono stati presentati i risultati aggiornati a lungo termine dello studio di fase I/II Northstar ( HGB-204 ), ormai concluso, e nuovi dati degli studi di fase III Northstar-2 ( HGB-207 ) e Northstar-3 ( HGB-212 ), attualmente in corso, con la terapia genica LentiGlobin nei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente ( TDT ).

Ad oggi, 52 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, compresi i soggetti con o senza genotipo beta0/beta0 o mutazioni IVS-I-110, sono stati ad oggi trattati con LentiGlobin nell’ambito del Programma clinico Northstar.

La beta-talassemia trasfusione-dipendente è una malattia genetica grave causata dalle mutazioni del gene della beta-globina che inducono valori di emoglobina ridotti o significativamente ridotti.
Per sopravvivere, le persone affette da beta-talassemia trasfusione-dipendente sono costrette a trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita per mantenere adeguati livelli di emoglobina. Tali trasfusioni comportano un sovraccarico di ferro che, se non-trattato con terapia chelante per rimuoverne l’eccesso dall’organismo, si accompagna a un progressivo danno in numerosi organi.

LentiGlobin è stato sviluppato per agire verso la causa genetica all’origine della beta-talassemia trasfusione-dipendente attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della beta-globina nelle cellule staminali ematopoietiche ( CSE ) del paziente stesso.
Una volta introdotto questo gene, il paziente è potenzialmente in grado di produrre un’emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tale da eliminare o ridurre notevolmente la necessità di trasfusioni.

Studio Northstar ( HGB-204 ): dati di efficacia

Alla data del 12 giugno 2019, l'80% ( 8/10 ) dei pazienti trattati con LentiGlobin, che non presentavano un genotipo beta0/beta0, ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni ( IT ) fino a 51.3 mesi dal data cut-off, con una media ponderata di emoglobina nel periodo di indipendenza dalle trasfusioni pari a 10.3 g/dL.
Tutti i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni sono riusciti a mantenerla.
I volumi trasfusionali si sono ridotti del 79% e del 52% nei due pazienti che non-hanno raggiunto la indipendenza dalle trasfusioni.

Nei pazienti con genotipo beta0/beta0, il 38% ( 3/8 ) ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni fino a 30.4 mesi e una media ponderata di emoglobina nel periodo di indipendenza dalle trasfusioni pari a 9.9 g/dL.

Il contenuto di ferro epatico, la ferritina sierica e la saturazione della transferrina sono diminuiti nel tempo in seguito a indipendenza dalle trasfusioni in tutti i genotipi.

Studio Northstar-2 ( HGB-207 ): dati di efficacia

Al 12 giugno 2019, 21 pazienti su 23 sono stati trattati e seguiti per una media di 11.6 mesi. Il 90% ( 9/10 ) dei pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni ha raggiunto tale condizione, con un valore medio ponderato mediano di emoglobina pari a 12.2 g/dL ( min–max: 11.4–12.8 g/dL ) durante la fase di indipendenza dalle trasfusioni.
Tutti e nove sono rimasti indipendenti dalle trasfusioni per un periodo medio di 15.2 mesi ( min–max: 12.1–21.3 mesi ) al data cut-off.

Il 90% ( 18/20 ) dei pazienti con un follow-up di almeno 5 mesi non riceveva una trasfusione da almeno 3.5 mesi e l’emoglobina totale risultava pressoché nella norma nella maggior parte dei casi.

Nei pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente che non hanno ricevuto trasfusioni, e che sono arrivati a 12 mesi di follow-up, sono stati osservati miglioramenti della diseritropoiesi e della conta degli eritrociti.
I pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni hanno mostrato un miglioramento della cellularità del midollo osseo e del rapporto M:E ( mieloide-eritroide ), indice di un miglioramento della funzione del midollo osseo e di una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, un marcatore della distruzione dei globuli rossi.
Tali effetti dimostrano il potenziale di LentiGlobin nel modificare la storia naturale della malattia dei pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente.

Studio Northstar-3 ( HGB-212 ): dati di efficacia

Al 30 settembre 2019, 13 pazienti ( 8 con genotipo beta0/beta0, 2 beta0/IVS-I-110, 3 omozigoti IVS-I-110 ) trattati con LentiGlobin hanno raggiunto un follow-up mediano di 8.8 mesi ( min–max: 2.5–20 mesi ).

All’ultima visita i pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni ( tra cui un paziente pediatrico ) hanno raggiunto e mantenuto la indipendenza dalle trasfusioni con valori di emoglobina rispettivamente pari a 13.2 g/dL e 10.4 g/dL.
L’82% ( 9/11 ) dei pazienti con un follow-up di almeno 6 mesi non hanno ricevuto trasfusioni per più di 3 mesi dall’ultimo follow-up con valori di emoglobina tra 8.3 e 14.2 g/dL all’ultima visita.

Sicurezza di LentiGlobin per la beta-talassemia

Gli eventi avversi non-gravi osservati durante gli studi clinici che erano riconducibili a LentiGlobin sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non-cardiaco.
Un evento avverso grave, di trombocitopenia prolungata, è stato ritenuto potenzialmente associato a LentiGlobin.

Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici sono risultati coerenti con gli effetti collaterali noti della mobilizzazione / prelievo di cellule staminali ematopoietiche e del condizionamento mieloablativo con Busulfan, inclusi gli eventi avversi gravi di malattia veno-occlusiva, tutti risoltisi con Defibrotide.

Ad oggi, su un follow-up a più di 5 anni, non c’è stato nessun decesso, nessun fallimento del trapianto e nessun caso di lentivirus competente per la replicazione vettore-mediata o dominanza clonale.
Inoltre, non vi sono state nuove segnalazioni di epatopatia veno-occlusiva al data cut-off della presentazione al Congresso ASH.

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Meeting, 2019

Xagena_Medicina_2019