Harvoni è una associazione a base di 90 mg dell’inibitore di NS5A Ledipasvir e 400 mg dell’analogo nucleotidico inibitore della polimerasi Sofosbuvir ( anche noto come Sovaldi ) per il trattamento della infezione cronica da virus dell’epatite C ( HCV ) di genotipo 1 e 4 nei pazienti adulti.

La combinazione Ledipasvir e Sofosbuvir è una terapia orale da assumere una volta al giorno indicata per il trattamento della infezione da virus dell’epatite cronica C negli adulti ed è raccomandata nei pazienti mai trattati in precedenza e già trattati in precedenza, cirrotici e non-cirrotici, con virus di genotipo 1 e 4, per un trattamento della durata di 12 o 24 settimane, a seconda dell’anamnesi terapeutica e dello stato della cirrosi.

Nei pazienti con virus di genotipo 1 mai trattati in precedenza, può essere preso in considerazione un trattamento di 8 settimane con Ledipasvir e Sofosbuvir.

Nei pazienti con virus di genotipo 1 e 4 con cirrosi scompensata e nei pazienti con virus di genotipo 3 con cirrosi e/o fallimento di un trattamento precedente, Ledipasvir e Sofosbuvir deve essere utilizzato in associazione con Ribavirina per 24 settimane.

Harvoni è indicato anche nei pazienti con HCV con co-infezione da HIV.

La Commissione Europea ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio per Harvoni ( Ledipasvir 90 mg, Sofosbuvir 400 mg ), in monosomministrazione quotidiana per trattare la maggior parte delle infezioni da virus dell’epatite C cronica di genotipo 1 e 4 nei pazienti adulti.
L’autorizzazione è stata rilasciata in seguito al parere favorevole espresso con procedura di revisione accelerata dal Comitato scientifico ( CHMP ) dell’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMA ), basato sui dati provenienti dai tre studi clinici di fase 3 ION-1, ION-2 e ION-3.

I tre studi clinici di fase 3 ION-1, ION-2 e ION-3 hanno valutato 8, 12 o 24 settimane di trattamento con Harvoni, con o senza Ribavirina, in quasi 2000 pazienti con infezione da HCV genotipo 1 e malattia epatica compensata.
Questi studi hanno incluso pazienti cirrotici e non-cirrotici mai trattati in precedenza per l’HCV e pazienti che avevano fallito una precedente terapia con un regime a base di Interferone, ivi inclusi i regimi contenenti un inibitore della proteasi di HCV.

Questi studi hanno incluso pazienti non cirrotici mai trattati in precedenza ( ION-3 ), pazienti cirrotici e non-cirrotici mai trattati in precedenza ( ION-1 ) e pazienti cirrotici e non-cirrotici che avevano fallito una precedente terapia con un regime a base di Interferone, ivi inclusi regimi contenenti un inibitore della proteasi dell’HCV ( ION-2 ).

L’endpoint primario di ogni studio era una risposta virologica sostenuta ( HCV non-rilevabile ) 12 settimane dopo il completamento della terapia ( SVR12 ).
I pazienti che raggiungono SVR12 sono considerati guariti dall’HCV.

In questi studi, la Ribavirina non ha dimostrato di aumentare i tassi di risposta. I partecipanti allo studio clinico nei bracci senza Ribavirina ( n = 1080 ) hanno ottenuto tassi di SVR12 del 94-99%.

SOLAR-1, che ha valutato pazienti con cirrosi scompensata e pazienti pre- e post-trapianto di fegato, ed Eradicate, che ha valutato pazienti con infezione da HCV genotipo 1 co-infettati da HIV ha fornito dati di ulteriore supporto all’approvazione.
L’endpoint primario era SVR12. In SOLAR-1 i pazienti con cirrosi scompensata trattati con un regime terapeutico di 12 settimane con Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina hanno avuto un tasso SVR4 del 90% ( n = 45/50 ).
Nei pazienti post-trapianto di fegato senza malattia epatica scompensata, i tassi di SVR4 sono stati superiori al 95% ( n = 109 ).

In un’analisi ad interim dello studio clinico ERADICATE, 40 pazienti su 50 hanno completato le 12 settimane post-trattamento e hanno avuto tassi di SVR12 del 98% ( n = 39/40 ).

Lo studio clinico di fase 2, ELECTRON-2, condotto in aperto, ha fornito dati preliminari sui pazienti con infezione da HCV genotipo 3, dimostrando il 100% ( n = 26/26 ) di SVR12 quando Ledipasvir e Sofosbuvir è stato utilizzato in associazione a Ribavirina per 12 settimane.

In questi studi clinici, stanchezza e mal di testa sono stati più comuni nei pazienti trattati con Harvoni rispetto a quelli trattati con placebo.

In una analisi aggregata di studi di fase II e fase III condotti in aperto su oltre 500 pazienti infettati con virus HCV genotipo 1 e cirrosi compensata che hanno ricevuto Ledipasvir e Sofosbuvir da solo o con Ribavirina per 12 o 24 settimane, il 96% dei pazienti ha ottenuto una risposta virologica sostenuta ( SVR12 ).
I pazienti che raggiungono SVR12 sono considerati guariti dall’infezione da HCV.

Sono state effettuate due analisi prospettiche derivate da uno studio in aperto di fase II ( GS-US-337-0123 ), che ha valutato pazienti con cirrosi scompensata e pazienti con HCV recidivante in seguito a trapianto di fegato.
Nel primo sottogruppo, 108 pazienti infettati con virus di genotipo 1 e 4 e cirrosi scompensata, inclusi quelli con insufficienza epatica moderata ( classe B nel punteggio Child-Pugh-Turcotte [ CPT ] ) e insufficienza epatica grave ( CPT di classe C ), hanno ricevuto Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina per 12 o 24 settimane. In generale, i tassi SVR12 sono stati dell’87% ( n=45/52 ) nel braccio di 12 settimane e dell’89% ( n=42/47 ) nel braccio di 24 settimane.
Il secondo sottogruppo ha valutato una terapia di 12 o 24 settimane con Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina tra 223 pazienti con virus di genotipo 1 e 4 che avevano sviluppato infezione da HCV recidivante in seguito a trapianto di fegato. Tra i pazienti non cirrotici i tassi SVR12 sono stati del 96% ( n=53/55 )e del 98% ( n=55/56 ), rispettivamente, dopo 12 e 24 settimane di trattamento. Per i pazienti con cirrosi compensata i tassi SVR12 sono stati del 96% in entrambi i bracci di 12 settimane ( n=25/26 ) e di 24 settimane ( n=24/25 ) di terapia. I tassi SVR12 tra i pazienti con cirrosi scompensata sono stati dell’81% in entrambi i bracci di 12 settimane ( n=25/31 ) e di 24 settimane ( n=17/21 ) di terapia.

Lo studio GS-US-337-0121 ha valutato 155 pazienti con virus genotipo 1 con cirrosi compensata che avevano fallito un precedente trattamento con Interferone pegilato ( PegIFN ) / Ribavirina ( RBV ) e successivamente con PegIFN/RBV più un inibitore della proteasi. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1, a ricevere Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina per 12 settimane o solo Ledipasvir e Sofosbuvir per 24 settimane. Il 96% ( n=74/77 ) dei pazienti trattati con Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina per 12 settimane e il 97% ( n =75/77 ) di quelli trattati con Ledipasvir e Sofosbuvir per 24 settimane hanno ottenuto SVR12.

In un secondo studio, 51 pazienti con virus di genotipo 1 che in precedenza avevano fallito regimi di trattamento con Sofosbuvir /PegIFN / RBV, Sofosbuvir / RBV oppure placebo / PegIFN / RBV hanno ricevuto Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina per 12 settimane. Il 29% ( n=15/51 ) era affetto da cirrosi. Il 98% ( n=50/51 ) ha ottenuto una SVR12 dopo 12 settimane di trattamento con Ledipasvir e Sofosbuvir più Ribavirina.

Nel corso di tutti questi studi la combinazione Ledipasvir e Sofosbuvir è risultata ben tollerata e il suo profilo di sicurezza era generalmente paragonabile a quello osservato negli studi clinici con Ledipasvir e Sofosbuvir.

Gli eventi avversi hanno incluso affaticamento, mal di testa, nausea e anemia, che era più comune tra i pazienti che assumevano Ribavirina.
Le anomalie di laboratorio di grado 3/4 sono state poco frequenti e hanno incluso riduzioni dei livelli di emoglobina, coerenti con l’anemia associata a Ribavirina. ( Xagena_2015 )

Fonte: Gilead, 2015

Xagena_Medicina_2015