La combinazione di Dabrafenib ( Tafinlar ) e Trametinib ( Mekinist ) trova indicazione nel trattamento del melanoma non-resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E o V600K.

Sicurezza della combinazione Mekinist e Tafinlar

Nuovi tumori primari ( cutanei e non-cutanei ) - Quando Tafinlar è stato impiegato in combinazione con Mekinist alla dose raccomandata, l'incidenza di carcinoma a cellule basali è aumentata. L'incidenza di carcinoma a cellule basali è stata del 9% ( 5/55 ) nei pazienti trattati con la combinazione rispetto al 2% ( 1/53 ) nei pazienti trattati con Tafinlar come singolo farmaco.
Tafinlar determina un aumento dell’incidenza di carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratoacantoma e melanoma. Il carcinoma cutaneo a cellule squamose, tra cui cheratoacantoma, si è verificato nel 7% dei pazienti trattati con la combinazione e nel 19% dei pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente.

Promozione della crescita tumorale nel melanoma BRAF WT ( Wild Type ) - Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato una attivazione paradossa dei segnali MAP-chinasi e un’aumentata proliferazione cellulare nelle cellule BRAF wild-type esposte agli inibitori BRAF.

Emorragia - Il trattamento combinato ha determinato un aumento dell'incidenza e della gravità degli eventi emorragici: il 16% ( 9/55 ) dei pazienti trattati con l'associazione rispetto al 2% ( 1/53 ) dei pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente. L’emorragia intracranica è stata fatale a due ( 4% ) pazienti trattati con la combinazione.

Eventi tromboembolici venosi - Il trattamento combinato ha determinato un aumento dell'incidenza di trombosi venosa profonda e di embolia polmonare: il 7% ( 4/55 ) dei pazienti trattati con l'associazione rispetto a nessuno dei 53 pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente. L'embolia polmonare è stata fatale in uno ( 2% ) dei pazienti trattati con l'associazione.

Cardiomiopatia - Quando Mekinist è stato impiegato in combinazione con Tafinlar alla dose raccomandata, si è verificata una cardiomiopatia ( definita come insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o diminuita frazione di eiezione ventricolare sinistra [ FEVS ] ) nel 9% ( 5/55 ) dei pazienti trattati con la combinazione e in nessuno dei pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente.

Tossicità oculari - In tutti gli studi clinici di Mekinist l'incidenza dell’occlusione venosa retinica ( RVO ) è stata dello 0.2% ( 4/1, 749 ). L’occlusione venosa retinica può portare a edema maculare, diminuzione della funzione visiva, neovascolarizzazione e glaucoma.
In alcuni studi il 2% ( 1/55 ) dei pazienti trattati con Mekinist in combinazione con Tafinlar hanno sviluppato distacco del pigmento epiteliale della retina ( RPED).
In tutti gli studi clinici di combinazione, l’uveite si è verificata nell’1% ( 2/202 ) dei pazienti.

Malattia polmonare interstiziale - Negli studi clinici di Mekinist ( n=329 ) come singolo farmaco, la malattia polmonare interstiziale o la polmonite si sono verificate nel 2% dei pazienti.

Reazioni febbrili - Gravi reazioni febbrili e febbre di qualsiasi gravità accompagnata da ipotensione, rigidità o brividi, disidratazione o insufficienza renale, si possono verificare quando Mekinist viene utilizzato in combinazione con Tafinlar. L'incidenza e la gravità delle piressia sono aumentate quando Mekinist è somministrato con Tafinlar rispetto a Tafinlar da solo.
L'incidenza di febbre ( grave e non-grave ) è stata del 71% ( 39/55 ) nei pazienti trattati con l'associazione e del 26% ( 14/53 ) nei pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente. Reazioni febbrili di qualsiasi gravità, accompagnati da ipotensione, rigidità o brividi, si sono verificate nel 25% ( 14/55 ) dei pazienti trattati con l'associazione rispetto al 2% ( 1/53 ) dei pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente.

Tossicità cutanea - L'incidenza di tossicità cutanee ( rash, eruzione acneiforme, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare o eritema ) è stata simile nei pazienti trattati con la combinazione ( 65% [ 36/55 ] ) e nei pazienti trattati con Tafinlar come agente singolo ( 68% [ 36/53 ] ). In tutti gli studi clinici di combinazione ( n=202 ), una grave tossicità cutanea che ha richiesto il ricovero ospedaliero si è verificata nel 2.5% ( 5/202 ) dei pazienti.

Iperglicemia - L'iperglicemia può verificarsi quando Mekinist viene utilizzato in combinazione con Tafinlar. L'incidenza di iperglicemia di grado 3 basata su valori di laboratorio è stata del 5% ( 3/55 ) nei pazienti trattati con l'associazione rispetto al 2% ( 1/53 ) nei pazienti trattati con Tafinlar come singolo agente.

Deficienza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi - Tafinlar, che contiene una quota di sulfonamide, conferisce un potenziale rischio di anemia emolitica nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi ( G6PD ).

Tossicità embriofetale - Tafinlar e Mekinist possono causare danno fetale quando somministrati a donne in gravidanza. Tafinlar può anche rendere inefficaci i contraccettivi ormonali.

Interazioni farmacologiche

a) Effetti di altri farmaci su Dabrafenib

Farmaci che inibiscono o inducono gli enzimi metabolici: Dabrafenib è metabolizzato principalmente dal CYP2C8 e CYP3A4. Potenti inibitori o induttori del CYP3A4 o CYP2C8 possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni di Dabrafenib.

Farmaci che influenzano il pH gastrico: i farmaci che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore ( ad esempio, gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti del recettore H2, gli antiacidi ) possono alterare la solubilità di Dabrafenib e ridurre la sua biodisponibilità.

b) Effetti di Dabrafenib su altri farmaci

Dabrafenib induce CYP3A4 e CYP2C9. Dabrafenib diminuisce le esposizioni sistemiche di Midazolam ( un substrato di CYP3A4 ), S-Warfarin ( un substrato del CYP2C9 ) e R-Warfarin ( un substrato CYP3A4/CYP1A2 ). La somministrazione concomitante di Dabrafenib con altri substrati di questi enzimi, tra cui Desametasone, o contraccettivi ormonali, può causare una riduzione delle concentrazioni e la perdita di efficacia. ( Xagena_2014 )

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