Nel corso del Congresso della Peripheral Nerve Society ( PNS ) sono state presentate nuove analisi derivanti dallo studio di fase III APOLLO su Patisiran ( Onpattro ), una terapia RNAi sperimentale per il trattamento dell'amiloidosi ATTR ereditaria ( amiloidosi hATTR ).

I risultati delle valutazioni esplorative EQ-5D-5L ed EQ-VAS hanno mostrato che il trattamento con Patisiran, rispetto al placebo, può aiutare i pazienti a mantenere o migliorare la mobilità e l'indipendenza, ridurre l'ansia e la depressione e influire positivamente sullo stato di salute generale.
Inoltre, i risultati di una analisi indiretta tra Patisiran e Tafamidis hanno evidenziato il potenziale terapeutico di Patisiran.
Infine, con i pazienti trattati con placebo che accusano un grave peggioramento della neuropatia in appena 9 mesi e indipendentemente dalla gravità della malattia al basale, le nuove analisi hanno mostrato una chiara necessità di intervenire precocemente nel corso di questa malattia.

Endpoint dello stato di salute generale

Lo stato di salute generale era un endpoint esplorativo valutato in APOLLO utilizzando la scala EuroQOL-5-dimension 5-level ( EQ-5D-5L ), una misura standardizzata dello stato di salute basata su 5 dimensioni: mobilità, cura di se stessi, attività abituali, dolore / disagio e ansia / depressione, e la scala analogica visiva EuroQOL ( EQ-VAS ), una misura dell'impressione del paziente sulla propria salute complessiva, valutata su una scala da zero ( peggiore stato di salute possibile ) a 100 ( miglior stato di salute possibile ).

A 18 mesi, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Patisiran, rispetto al placebo, ha mostrato una conservazione o un miglioramento rispetto al basale in ciascun dominio EQ-5D-5L: mobilità ( 70 versus 22% ), cura di se stessi ( 66 vs 21% ), attività abituali ( 72 vs 25% ), dolore / disagio ( 73 vs 31% ), ansia / depressione ( 81 vs 45% ).

La salute generale, misurata con EQ-VAS, è migliorata in media di 2.4 punti nei pazienti trattati con Patisiran, mentre è diminuita in media di 7.1 punti nei pazienti trattati con placebo, indicando una differenza di 9.5 punti.

Confronto di trattamento indiretto fra Tafamidis e Patisiran

Sono stati presentati anche i risultati di un confronto indiretto fra Patisiran e Tafamidis ( uno stabilizzatore del tetramero della transtiretina ).
L'analisi si è basata sui dati di efficacia, disponibili al pubblico, degli studi randomizzati per Tafamidis nell'amiloidosi hATTR con polineuropatia.

Non sono stati condotti studi testa-a-testa che hanno confrontato la sicurezza e l'efficacia di Patisiran e Tafamidis.
Sono stati effettuati confronti indiretti per endpoint o componenti di endpoint misurati in entrambi gli studi: la variazione rispetto al basale nel NIS-LL ( punteggio della neuropatia degli arti inferiori ), la risposta a NIS-LL ( aumento di meno di due punti dal basale ) e i punteggi nel Norfolk QoL-DN e nel mBMI ( indice di massa corporea modificato ), mentre la sicurezza non è stata confrontata come parte di questa analisi.

Questi risultati sono stati confrontati indirettamente in pazienti con polineuropatia di stadio 1 dopo 18 mesi di trattamento.
Nel caso base di confronto indiretto, differenze statisticamente significative nel cambiamento medio, rispetto al basale, del punteggio relativo alle scale NIS-LL ( -5.5 ) e Norfolk QoL-DN ( -13.1 ) sono state osservate a 18 mesi, a favore del trattamento con Patisiran rispetto a Tafamidis.
Sono stati riscontrati trend favorevoli anche per il tasso di risposta di NIS-LL e mBMI.

Rapporto tra miglioramenti nella compromissione dovuta alla neuropatia e stato di deambulazione

L'endpoint primario di APOLLO era il cambiamento, rispetto al basale, del punteggio mNIS+7 ( Neuropathy Impairment Score +7 modificato ) con Patisiran rispetto al placebo, che dimostrava un miglioramento significativo nella neuropatia.

Una analisi è stata condotta per verificare se i cambiamenti nel mNIS+7 fossero associati allo stato di deambulazione ( come misurato dal punteggio di disabilità della polineuropatia, PND ) a 18 mesi, in pazienti trattati con Patisiran.

L'analisi ha dimostrato che una maggiore riduzione in mNIS+7 è costantemente associata a una maggiore probabilità che il paziente abbia uno stato di deambulazione migliorato o stabilizzato.

L'analisi ha anche dimostrato che i pazienti con una variazione di mNIS+7 inferiore a zero punti dopo 18 mesi di trattamento con Patisiran avevano probabilità nettamente superiori di migliorare o stabilizzare il loro stato di deambulazione rispetto ai pazienti con un punteggio mNIS+7 maggiore o uguale a zero.

Lo stadio della FAP ( polineuropatia amiloide familiare ) e il punteggio PND sono comunemente usati per indicare la gravità della neuropatia nell'amiloidosi hATTR e si basano in gran parte sulla capacità di deambulazione ( ad esempio se, e quanti ausili alla deambulazione sono necessari ).

È stato dimostrato che dopo 18 mesi di trattamento, una percentuale maggiore di pazienti trattati con Patisiran rispetto al placebo ha mostrato uno stadio della polineuropatia amiloide familiare ( 79 rispetto al 44% ) e un punteggio PND ( 73 rispetto al 30% ) stabile o migliorato.

Miglioramenti nello stadio della polineuropatia amiloide familiare e nel punteggio PND sono stati osservati solo con Patisiran e il peggioramento si è verificato due volte più frequentemente con placebo rispetto a Patisiran.

I cambiamenti osservati nello stadio della polineuropatia amiloide familiare e nel punteggio PND erano statisticamente significativi e supportano ulteriormente il beneficio clinico di Patisiran rispetto al placebo nel migliorare o preservare la deambulazione.

I pazienti randomizzati al placebo hanno avuto una significativa progressione della neuropatia già a 9 mesi, il primo punto temporale di valutazione in APOLLO.
A 9 e 18 mesi, la progressione della neuropatia rispetto al basale è stata osservata con un aumento medio dei minimi quadrati ( LS ) di mNIS+7 rispettivamente di 14.0 e 28.0 punti.
I pazienti placebo hanno presentato una notevole progressione indipendentemente dalla gravità della malattia al basale.
La rapida progressione della malattia osservata su più endpoint ha evidenziato la necessità di somministrare precocemente una terapia efficace ai pazienti con amiloidosi hATTR, per prevenire l'invalidità e l'accumulo di morbilità.

Reazioni correlate all'infusione

Il Patisiran è risultato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi comuni che si verificano più frequentemente con Patisiran rispetto al placebo sono stati edema periferico ( 29.7 versus 22.1% ) e reazioni correlate all'infusione ( 18.9 vs 9.1% ).

Tutti i pazienti in APOLLO hanno ricevuto premedicazioni, costituite da corticosteroidi, antistaminici ( bloccanti H1 e H2 ) e Paracetamolo prima di ogni infusione.

Nei pazienti trattati con Patisiran con reazioni correlate all'infusione, la maggior parte dei pazienti ha avuto la prima reazione entro le prime due dosi.

Il tasso di incidenza delle reazioni correlate all'infusione e il numero di sintomi associati sono diminuiti nel tempo.

Solo un paziente ( meno dell'1% ) ha interrotto il trattamento a causa di una reazione correlata all'infusione ( moderato arrossamento ).
Pertanto, le reazioni correlate all'infusione associate a Patisiran sono risultate gestibili e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento. ( Xagena_2018 )

Fonte: Alnylam Pharmaceuticals, 2018

Xagena_Medicina_2018