La malattia di Gaucher è un disordine del metabolismo dei glicosfingolipidi causato dal deficit dell'attività della glucocerebrosidasi lisosomiale ( GlcCerasi ), a causa di varianti conformazionali o funzionali difettose, con conseguente progressiva deposizione di glicosilceramide nei macrofagi.

L'analogo del glucosio N-butil deossinoirimicina ( NB-DNJ, Miglustat [ Zavesca ] ) è un inibitore della glicosiltransferasi ceramide-specifica che catalizza il primo passaggio della biosintesi dei glicosfingolipidi ed è attualmente approvato per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1.

In uno studio precedente, era stato trovato un aumento dell'attività della glucocerebrosidasi in colture cellulari in presenza di Miglustat, il che potrebbe indicare che questo composto non è solo un riduttore di substrato, ma anche un vettore o un inibitore farmacologico per la degradazione della glucocerebrosidasi.

In questo studio sono stati messi a confronto Imiglucerasi ( l'enzima attualmente utilizzato per la terapia sostitutiva [ Cerezyme ] ) e Velaglucerasi alfa ( una nuova forma di enzima terapeutico [ Vpriv ] ) in termini di stabilità conformazionale e attività enzimatica, così come l'effetto di Miglustat su di loro.

L'interazione tra questi enzimi e Miglustat è stata studiata per mezzo di calorimetria isotermica di titolazione.

I risultati hanno rivelato che, nonostante la Velaglucerasi alfa e la Imiglucerasi presentino profili di attività molto simili, Velaglucerasi alfa mostra una maggiore stabilità termica in vitro ed è meno predisposta all'aggregazione / precipitazione, il che potrebbe essere vantaggioso per la conservazione e l'utilizzo clinico.

Inoltre, è stato dimostrato che a pH neutro Miglustat lega e migliora la stabilità di entrambi gli enzimi, mentre in condizioni lisosomiali leggermente acide non si lega a loro.

Questi risultati supportano il ruolo potenziale di Miglustat come un chaperone farmacologico, che potrebbe far parte, in futuro, della formulazione farmaceutica o della terapia di combinazione per malattia di Gaucher. ( Xagena_2011 )

Abian O et al, Mol Pharm 2011; 2390-2397



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