ELEKTRA era uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo progettato per valutare il trattamento con Soticlestat nei pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e 17 anni, con crisi epilettiche altamente refrattarie associate a sindrome di Dravet [ DS ] ( crisi convulsive ) o sindrome di Lennox-Gastaut [ LGS ] ( crisi atoniche ).

Lo studio consisteva in un periodo di screening di 4-6 settimane per stabilire la frequenza delle crisi al basale, seguito da un periodo di trattamento in doppio cieco di 20 settimane, compreso un periodo di ottimizzazione della dose di 8 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane.

Durante il periodo di ottimizzazione della dose di 8 settimane, i pazienti sono stati assegnati a 100mg due volte al giorno ( BID ), a 200mg BID a 300mg BID ( dosaggio mg/kg per peso inferiore a 60 kg ) di Soticlestat somministrato per os.

Un totale di 141 pazienti sono stati arruolati in ELEKTRA e 126 hanno completato lo studio. È stata eseguita un'analisi intent-to-treat modificata ( mIIT ) su 139 pazienti per valutare gli endpoint di efficacia, che ha riguardato qualsiasi paziente arruolato nello studio e che aveva ricevuto almeno una dose del farmaco di studio.

Ai pazienti è stato permesso di essere in trattamento con uno o quattro farmaci antiepilettici concomitanti, con la maggior parte dei pazienti trattati in modo concomitante con almeno tre antiepilettici.
I più comuni antiepilettici assunti dai pazienti erano Valproato, Clobazam, Levetiracetam e Topiramato.

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando una riduzione mediana del 27.8% rispetto al basale nella frequenza di crisi convulsive ( DS ) e di crisi atoniche ( LGS ) rispetto a un aumento mediano del 3.1% dei pazienti con placebo durante il periodo di mantenimento di 12 settimane ( riduzione mediana regolata con placebo = 30.5%; p = 0.0007, sulla base del set di analisi di efficacia di 120 pazienti con dati nel periodo di mantenimento delle crisi ).

Durante l'intero periodo di trattamento di 20 settimane della popolazione di pazienti mITT con sindrome di Davet, la variazione mediana percentuale rispetto al basale è stata una diminuzione del 33.8% della frequenza di convulsioni rispetto a un aumento del 7.0% della frequenza di convulsioni per i pazienti trattati con placebo ( riduzione mediana regolata con placebo = 46.0%; p-0.0007 ).

Durante l'intero periodo di trattamento della popolazione di pazienti mITT con sindrome di Lennox-Gastaut, la variazione mediana percentuale rispetto al basale è stata una diminuzione del 20.6% della frequenza di convulsioni rispetto a una diminuzione del 6.0% nei pazienti trattati con placebo ( riduzione mediana regolata con placebo = 14.8%; p=0.1279 ).

Soticlestat ha il potenziale per ridurre la suscettibilità alle crisi epilettiche e migliorare il controllo delle crisi epilettiche.
L’enzima CH24H è espresso prevalentemente nel cervello, dove converte il colesterolo in 24S-idrossicolesterolo ( 24HC ) per regolare l'equilibrio omeostatico del colesterolo cerebrale.
Il 24HC è un modulatore allosterico positivo del recettore NMDA e modula la segnalazione glutammatergica associata all'epilessia. Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori nel cervello ed è stato dimostrato svolgere un ruolo nell'iniziazione e diffusione dell'attività convulsiva.
La letteratura recente indica che 24CH è coinvolto nella iperattivazione del percorso glutammatergico attraverso la modulazione del canale NMDA e che una maggiore espressione di CH24H può interrompere il reuptake del glutammato da parte degli astrociti, con conseguente epilettogenesi e neurotossicità.
L'inibizione di CH24H mediante Soticlestat riduce i livelli neuronali di 24HC e può migliorare l'equilibrio eccitatorio / inibitorio dell'attività del canale NMDA.

La sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut sono tipi di encefalopatie dello sviluppo ed epilettiche, un gruppo eterogeneo di sindromi epilettiche rare.
La sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut in genere diventano evidenti durante l'infanzia o la prima infanzia e sono altamente refrattarie a molti farmaci antiepilettici.

La sindrome di Dravet è più comunemente causata da una mutazione genetica nel gene SCN1A e colpisce circa 1 su 15.000 a 1 su 21.000 persone negli Stati Uniti.
La sindrome di Dravet è caratterizzata da convulsioni focali prolungate che possono evolvere in convulsioni toniche-cloniche convulsive.
I bambini con sindrome di Dravet sperimentano disabilità dello sviluppo con l'aumentare delle crisi epilettiche.
Altri sintomi comuni includono cambiamenti nell'appetito, difficoltà di bilanciamento e un'andatura accovacciata quando si cammina.

La Sindrome di Lennox-Gastaut si stima colpisca circa 1 su 11.000 persone negli Stati Uniti. La sindrome di Lennox-Gastaut è una condizione eterogenea, caratterizzata da diversi tipi di convulsioni, più comunemente a atoniche, toniche e atipiche.
I bambini con sindrome di Lennox-Gastaut possono anche sviluppare disfunzione cognitiva, ritardi nel raggiungimento delel tappe di sviluppo e problemi comportamentali.
La sindrome di Lennox-Gastaut può essere causata da una varietà di condizioni sottostanti, ma in alcuni casi nessuna causa può essere identificata. ( Xagena_2020 )

Fonte: Ovid Therapeutics & Takeda Pharmaceutical, 2020

Xagena_Medicina_2020