La malattia di von Hippel-Lindau è una sindrome familiare di predisposizione al cancro associata a una varietà di neoplasie maligne e benigne, più frequentemente emangioblastoma retinico, cerebellare e spinale, carcinoma a cellule renali ( RCC ) e feocromocitoma / paraganglioma.

Epidemiologia - La prevalenza è stimata in 1/53.000 e l'incidenza annuale alla nascita in 1/36.000. Uomini e donne sono ugualmente colpiti. L'età media alla diagnosi è di 26 anni ( intervallo: infanzia - 7a decade ).

Descrizione clinica - Gli emangioblastomi retinici sono la caratteristica di presentazione più comune ( multipli e bilaterali in circa il 50% dei casi ). Di solito sono asintomatici, ma possono causare distacco della retina, edema maculare, glaucoma e perdita della vista.
Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale ( SNC ) rappresentano la caratteristica di presentazione in circa il 40% e si verificano complessivamente nel 60-80% dei pazienti. Si trovano più spesso nel cervelletto, ma anche nel tronco encefalico e nel midollo spinale. Sono benigni ma causano sintomi comprimendo il tessuto nervoso adiacente. Nel cervelletto sono spesso associati a un aumento della pressione intracranica che causa cefalea, vomito e atassia degli arti o del tronco ( difficoltà nel controllo dei movimenti fini delle braccia e delle gambe e instabilità nel camminare ).
Le cisti renali multiple sono molto comuni e vi è un aumento del rischio di carcinoma a cellule renali nel corso della vita ( fino al 70% ).
Alcuni pazienti presentano feocromocitomi che possono essere asintomatici, ma possono causare ipertensione.
Possono verificarsi cisti dell'epididimo e cistoadenomi ( 60% dei pazienti di sesso maschile ), nonché cisti pancreatiche multiple ( nella maggior parte dei pazienti ). I tumori delle cellule delle isole pancreatiche non-secernenti si verificano in una minoranza ( 10-15% ).
Sono stati riscontrati anche tumori del sacco endolinfatico ( ELST ) ( fino al 10% ) e possono causare la perdita dell'udito.
I paragangliomi della testa e del collo sono rari ( 0,5% ).
L'età media alla diagnosi dei tumori ( ad es. emangioblastoma, carcinoma a celluel renali ) nella malattia VHL è considerevolmente più giovane rispetto ai casi sporadici non-ereditari. Le manifestazioni cliniche della malattia di von Hippel-Lindau variano tra i membri della famiglia.

Eziologia - La malattia di von Hippel-Lindau è causata da varianti patogene ( mutazioni ) nel gene VHL ( 3p25.3 ), un classico soppressore tumorale. La maggior parte dei casi viene diagnosticata tramite una mutazione germinale.
Oltre alla malattia di von Hippel-Lindau, le varianti patogene del gene VHL possono anche causare, seppu più raramente, predisposizione al feocromocitoma / paraganglioma isolato e all'eritrocitosi familiare ( policitemia ).

Metodi diagnostici - La diagnosi può essere fatta in presenza di un singolo tumore tipico ( ad esempio emangioblastomi retinici o del sistema nervoso centrale o carcinoma renale ) e un'anamnesi familiare positiva per malattia di von Hippel-Lindau.
Se non vi è alcuna storia familiare ( circa il 20% dei casi si verifica de novo ), per la diagnosi sono necessari tumori multipli ( ad esempio due emangioblastomi o un emangioblastoma e un tumore a cellule renali ).
Un emocromo completo, la misurazione dei metaboliti delle catecolamine urinarie o plasmatiche e l'analisi delle urine possono essere indicativi di policitemia, feocromocitoma / paraganglioma, e la revisione oftalmologica regolare e le scansioni MRI sono il pilastro della sorveglianza.
Gli studi di imaging possono essere utilizzati per rilevare tumori del sistema nervoso centrale, feocromocitoma / paraganglioma, tumori del sacco endolinfatico, tumori renali e cisti renali e pancreatiche.

Diagnosi differenziale - La diagnosi differenziale si pone con la neoplasia endocrina multipla, la neurofibromatosi di tipo 1, la malattia del rene policistico, la sclerosi tuberosa, la sindrome di Birt-Hogg-Dube e le sindromi ereditarie da feocromocitoma-paraganglioma associate a mutazioni della subunità della succinato deidrogenasi ( SDHB, SDHC e SDHD ).

Diagnosi prenatale - La diagnosi prenatale è possibile quando viene rilevata una variante patogena in un membro della famiglia affetto.

Consulenza genetica - La trasmissione è autosomica dominante con penetranza dipendente dall'età. La maggior parte dei casi sono familiari e i parenti a rischio dovrebbero essere identificati e sottoposti a sorveglianza e, quando disponibili, test a cascata ( i parenti che risultano negativi al test possono essere dimessi dal follow-up ). La sorveglianza inizia nella prima infanzia e possono essere offerti test genetici sui bambini per evitare una sorveglianza non-necessaria.

Gestione e trattamento - La sorveglianza per consentire la diagnosi precoce dei tumori correlati alla malattia di von Hippel-Lindau è il pilastro della gestione.
La sorveglianza ( oftalmologica, risonanza magnetica cerebrale e addominale, esami di laboratorio ) dura tutta la vita e riduce la morbilità e la mortalità.
I tumori rilevati dalla sorveglianza potrebbero non richiedere un intervento immediato ed esistono protocolli di consenso concordati per mantenere alcuni tumori sotto sorveglianza fino al raggiungimento di determinate soglie dimensionali ( ad esempio 3 cm di diametro per il carcinoma a cellule renali ).
Quando è indicato il trattamento dei tumori associati a malattia di von Hippel-Lindau, la chirurgia è stato l’intervento più frequentemente utilizzato per le lesioni addominali e del sistema nervoso centrale, ma recentemente la terapia medica con antagonisti dell’HIF-2 ( ad esempio, Belzutifan ) è diventata un’opzione in alcuni casi.

Prognosi - La sorveglianza regolare, la diagnosi precoce e la gestione dei tumori hanno ridotto la morbilità e la mortalità della malattia di von Hippel-Lindau, ed è stata stimata un'aspettativa di vita media di circa 64 anni. ( Xagena_2012 )

Fonte: Orphanet, 2012

Xagena_Medicina_2012