Difetti nel metabolismo o nella rigenerazione della tetraidrobiopterina ( BH4 ) sono stati inizialmente scoperti in pazienti con iperfenilalaninemia con deterioramento neurologico progressivo nonostante l’ottimo controllo metabolico ( iperfenilalaninemia maligna ).
La tetraidrobiopterina è un cofattore essenziale non solo per la fenilalanina idrossilasi, ma anche per la tirosina idrossilasi e due triptofano idrossilasi, tre ossido nitrico sintasi e la gliceril-etere mono-ossigenasi.

Un’attività difettiva della tirosina e della triptofano idrossilasi spiega il deterioramento neurologico nei pazienti con carenza di tetraidrobiopterina con ritardo mentale e fisico progressivo, ipotonia centrale e spasticità periferica, crisi epilettiche e microcefalia.

Cinque condizioni genetiche distinte influiscono sulla sintesi o sulla rigenerazione della tetraidrobiopterina: mancanza di GTP cicloidrolasi I, 6-piruvoil tetraidropterina sintasi, sepiapterina reduttasi, diidropteridina reduttasi e pterina-4-alfa-carbinolamina deidratasi.
Solo l’ultima di queste condizioni è relativamente benigna ed è associata a iperfenilalaninemia transitoria.

Tutte queste condizioni possono essere identificate nei neonati in base a un’elevata fenilalanina ad eccezione della mancanza di sepiapterina reduttasi e della forma dominante di GTP cicloidrolasi I che si manifestano come mancanza/insufficienza di biopterina solo a livello del cervello.

La diagnosi si basa sulla misurazione dei metaboliti della pterina nell’urina, della diidropteridina reduttasi nel sangue, di neurotrasmettitori e pterine nel sistema nervoso centrale e sulla dimostrazione di una ridotta attività enzimatica ( cellule rosse del sangue o fibroblasti ) o di mutazioni responsabili nei relativi geni.

L’esito della mancanza di tetraidrobiopterina perde la sua malignità se viene iniziata precocemente una terapia per ridurre i livelli di fenilalanina plasmatica e per sostituire i neurotrasmettitori mancanti.

Questa terapia è completata da una speciale dieta e/o da supplementi di tetraidrobiopterina e somministrazione di L-dopa, Carbidopa, 5-Idrossitriptofano e, in alcuni casi, di un inibitore MAO-B.

I pazienti con mancanza di diidropteridina reduttasi richiedono anche supplementazione con Acido Folinico, dal momento che la diidropteridina reduttasi potrebbe aiutare a mantenere il folato nella forma tetraidrata.

Diversi pazienti con deficit di tetraidrobiopterina trattati sin da neonati hanno raggiunto l’età adulta con buoni esiti. ( Xagena_2009 )

Longo N, J Inherit Metab Dis 2009; 32: 333-342



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