I pazienti adulti trattati con Tirzepatide ( Mounjaro ) alla dose di 15 mg per 72 settimane di terapia nello studio SURMOUNT-1 hanno perso fino al 20,9% del loro peso corporeo, ma la quantità di peso perso variava da persona a persona.

Nonostante la sostanziale perdita di peso media in SURMOUNT-1, l'effetto della Tirzepatide variava sostanzialmente nella popolazione dello studio.
La distribuzione della risposta fa pensare a una risposta biologica piuttosto che a una risposta legata alla compliance.

I ricercatori hanno quindi cercato di stabilire se la risposta a Tirzepatide fosse influenzata da un fattore genetico.
Il primo obiettivo è stato quello di esaminare le varianti nella causa più comune di obesità poligenica nel gene che codifica per il recettore della melanocortina-4 ( MC4R ).

La componente genetica incide per circa il 30% sullo sviluppo dell’obesità, mentre lo stile di vita insieme ad altri fattori ambientali è responsabile del restante 70%.
Finora sono stati identificati circa 240 geni suscettibili di obesità grave nell’uomo, con un ruolo importante del sistema della melanocortina nella regolazione dell’omeostasi energetica e nello sviluppo dell’obesità.

Le melanocortine sono ormoni peptidici che interagiscono con 5 diversi recettori ( da MC1R a MC5R ), con effetti diversi in differenti distretti e funzioni corporee.
I recettori MC3R e MC4R sono espressi nel cervello, soprattutto nelle aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione del bilancio energetico, e una loro alterazione o distruzione provoca uno scompenso con conseguente iperfagia e obesità.

I sintomi di obesità da deficit di MC4R comprendono: appetito eccessivo, maggiori livelli di ormoni della fame, sovrappeso e obesità.
Alcune persone con questa condizione possono anche essere soggette a una rapida crescita in età infantile, una ridotta tolleranza al glucosio, una bassa massa ossea, una ridotta statura e una bassa densità ossea.

Lo studio SUMOUNT-1 ha preso in esame le mutazioni genetiche in 2.291 partecipanti.
Sono state identificate 9 mutazioni che sono state segnalate per modificare la funzione del recettore della melanocortina-4; di queste 6 presentavano mutazioni con perdita di funzione.
La riduzione del peso corporeo tra i partecipanti con una mutazione con perdita di funzione nel gene MC4R è stata confrontata con quella dei soggetti senza questa mutazione.

Sono stati identificati 19 pazienti con una mutazione eterozigote con perdita di funzione nel gene MC4R, pari allo 0,83% dell'intera popolazione in studio.
Tra i portatori eterozigoti, 15 hanno ricevuto Tirzepatide e 4 hanno ricevuto placebo, con caratteristiche basali simili ad eccezione della pressione arteriosa sistolica, che era inferiore nei primi rispetto ai non-portatori ( 116,4 mm Hg versus 123,7 mm Hg ).

I portatori della mutazione genetica MC4R trattati con Tirzepatide hanno perso il 19,3% del peso corporeo dopo 72 settimane, mentre i non-portatori hanno ottenuto una perdita di peso media del 19,9%, senza differenze statisticamente significative. ( Xagena_2023 )

Fonte: ObesityWeek Meeting 2023

Xagena_Medicina_2023