Sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology i risultati di uno studio clinico condotto con Abraxane ( Paclitaxel legato ad Albumina in nanoparticelle ) ( per sospensione iniettabile ), somministrato in combinazione con Gemcitabina ( Gemzar ) a 67 pazienti con carcinoma avanzato del pancreas non precedentemente trattato.

Al termine della fase I dello studio, la dose raccomandata per la fase II era 125 mg/m2 di Abraxane, seguiti da 1000 mg/m2 di Gemcitabina nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di trattamento di 28 giorni.

Nella fase II, quasi la metà dei pazienti ha risposto al trattamento ( tasso di risposta complessivo: 48% [ 21/44 ] ), mentre due terzi dei pazienti hanno ottenuto un buon controllo della malattia ( tasso di controllo della malattia: 68% [ 30/44 ] ). La durata mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 7.9 mesi e la durata mediana della sopravvivenza globale di 12.2 mesi. Il 48% dei pazienti era vivo dopo un anno.

Inoltre, in 36 pazienti sono stati valutati i livelli di SPARC ( proteina acidica secreta e ricca di cisteina ). I pazienti sono stati classificati come alti livelli di SPARC ( z-score medio maggiore o uguale a 0, n=19 ) o bassi livelli di SPARC ( z-score medio inferiore a 0, n=17 ).
Secondo quanto osservato nello studio, la sopravvivenza globale era significativamente migliore nei pazienti del gruppo high-SPARC, che nei pazienti low-SPARC ( durata mediana 17.8 mesi versus 8.1, p=0.0431 ).

Il livello di SPARC si è confermato un predittore significativo della sopravvivenza globale in un modello di regressione multivariata di Cox, dopo correzione per molteplici covariate cliniche come sesso, razza, età, trattamento somministrato e livello di CA19-9 al basale ( p=0.041 ).
Il livello di SPARC nello stroma ha presentato una forte correlazione con la sopravvivenza globale ( p=0.013 ), mentre tale correlazione non era presente per il livello di SPARC nelle cellule tumorali ( p=0.15 ).
Questa osservazione è di particolare interesse, dato che l’espressione di SPARC nello stroma, ma non nel tumore, è stata associata a una sopravvivenza breve, suggerendo il meccanismo di azione di Abraxane nell’invertire tale risultato.

Nella prima fase dello studio, le più comuni tossicità dose-limitanti erano sepsi e neutropenia. Durante la seconda fase, i più comuni effetti indesiderati non-ematologici di grado 3 o superiore correlati ad Abraxane erano stanchezza ( 21% ) e neuropatia sensoriale ( 15% ). I più comuni effetti indesiderati ematologici di grado 3 o superiore correlati al trattamento erano neutropenia ( 67% ), leucopenia ( 44% ) e trombocitopenia ( 23% ).

Abraxane è un chemioterapico privo di solventi e costituisce un’opzione di trattamento per il cancro metastatico della mammella. E’ stato sviluppato utilizzando una piattaforma tecnologica nab brevettata da Celgene. Questo chemioterapico legato a una proteina combina Paclitaxel e Albumina, una proteina umana presente in natura.

Nel gennaio 2005, la FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Abraxane per sospensione iniettabile ( Paclitaxel legato ad Albumina in nanoparticelle per sospensione iniettabile ), per il trattamento del cancro al seno dopo il fallimento di una chemioterapia di combinazione per la malattia metastatica oppure dopo recidiva insorta entro sei mesi dalla chemioterapia adiuvante. La precedente terapia doveva includere una antraciclina, se non clinicamente controindicata.

Informazioni relative alla sicurezza

Abraxane non deve essere somministrato a pazienti con tumore metastatico della mammella se la conta basale dei neutrofili è inferiore a 1.500 cellule/mm3. Al fine di monitorare l’insorgenza di una mielosoppressione principalmente neutropenia che può essere grave e dar luogo a infezioni, si raccomanda che in tutti i pazienti trattati con Abraxane siano eseguiti frequenti esami emocromocitometrici.

L’uso di Abraxane non è stato studiato in pazienti con disfunzione renale. Lo studio randomizzato controllato escludeva i pazienti con bilirubina sierica basale maggiore di 1.5 mg/dl o creatinina sierica basale maggiore di 2 mg/dl.

Abraxane può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Se il farmaco è utilizzato in gravidanza, o s’instaura una gravidanza durante il trattamento con il farmaco, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età riproduttiva devono essere informate dell’esigenza di evitare una gravidanza durante il trattamento con Abraxane.
I pazienti di sesso maschile dovrebbero evitare la procreazione durante il trattamento con Abraxane.

La somministrazione di Abraxane in concomitanza con altri farmaci di cui sono note le proprietà di inibizione o induzione di CYP2C8 o CYP3A4 richiede cautela.

Abraxane non deve essere somministrato a pazienti con conta basale dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm3. Sono raccomandati frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico in tutti i pazienti che ricevono Abraxane.
I pazienti non devono essere sottoposti a cicli successivi di terapia con Abraxane fino a quando i neutrofili non tornano a un livello superiore a 1.500 cellule/mm3 e le piastrine non tornano a un livello superiore a 100.000 cellule/mm3.
In caso di grave neutropenia ( inferiore a 500 cellule/mm3 per 7 o più giorni ) durante un ciclo di terapia con Abraxane, è necessario ridurre la dose per i successivi cicli di terapia.

La neuropatia sensoriale è frequente in seguito a terapia con Abraxane. L’insorgenza di una neuropatia sensoriale di grado 1 o 2 non richiede in generale alcuna riduzione del dosaggio. Qualora si sviluppi una neuropatia sensoriale di grado 3, la terapia dovrà essere sospesa fino al ritorno al grado 1 o 2 e successivamente il dosaggio dovrà essere ridotto per tutti i cicli successivi di Abraxane.

Poiché l’esposizione e la tossicità del Paclitaxel possono aumentare in presenza di una insufficienza epatica, la somministrazione di Abraxane in pazienti con insufficienza epatica richiede cautela. La dose iniziale dovrebbe essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave.

Non è noto se Paclitaxel sia escreto nel latte materno. Dato che molti farmaci sono escreti nel latte materno, e considerata la possibilità di effetti indesiderati gravi nei lattanti, si consiglia di sospendere l’allattamento al seno per tutta la durata della terapia con Abraxane.

Effetti indesiderati quali stanchezza, letargia e senso di malessere possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Eventi cardiovascolari gravi, possibilmente correlati alla somministrazione di Abraxane in monoterapia si sono manifestati in circa il 3% dei pazienti dello studio randomizzato. Tali eventi erano: dolore toracico, arresto cardiaco, tachicardia sopraventricolare, edema, trombosi, tromboembolia polmonare, emboli polmonari e ipertensione.
Casi di attacchi cerebrovascolari ( ictus ) e attacchi ischemici transitori sono stati segnalati raramente.
Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati osservati rari casi di insufficienza cardiaca congestizia e disfunzione ventricolare sinistra, principalmente nei soggetti con cardiopatie pregresse o con precedente esposizione a farmaci cardiotossici.

Nello studio randomizzato sul tumore metastatico della mammella, i più importanti effetti indesiderati sono stati alopecia: ( 90% ), neutropenia ( totale 80%; grave 9% ), neuropatia sensoriale ( tutti i sintomi 71%; grave 10% ), astenia ( totale 47%; grave 8% ), mialgia / artralgia ( totale 44%; grave 8% ), anemia ( totale 33%; grave 1% ), nausea ( totale 30%; grave 3% ), diarrea ( totale: 27% grave inferiore a 1% ) infezioni ( 24% ), vomito ( totale 18%; grave 4% ) e mucosite ( totale 7% grave inferiore a 1% ).

Altri effetti indesiderati sono stati: disturbi oculari / visivi ( totale 13%; gravi 1% ), disfunzione renale ( totale 11%; grave 1% ), ritenzione di liquidi ( totale 10%; grave 0% ), disfunzione epatica ( aumento di bilirubina 7%, fosfatasi alcalina 36%, AST [ SGOT ] 39% ), reazioni di ipersensibilità ( totale 4%; gravi 0% ), reazioni cardiovascolari ( gravi 3% ), trombocitopenia ( totale 2%; grave inferiore a 1% ) e reazioni al sito di iniezione ( inferiore a 1% ). Negli studi clinici e durante il monitoraggio post-commercializzazione, la disidratazione era comune e la piressia molto comune. Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati inoltre riferiti rari casi di reazioni da ipersensibilità.

Informazioni su SPARC

SPARC ( secreted protein acidic, rich in cysteine ) è una glicoproteina secreta acidica, presente nella matrice extracellulare, che ha un ruolo vitale nella mineralizzazione dell’osso, nelle interazioni cellule-matrice e nel legame del collagene. SPARC aumenta anche la produzione e l’attività delle metalloproteasi di matrice, una funzione importante per l’invasione delle cellule tumorali all’interno dell’osso. Altre funzioni della proteina SPARC che favoriscono l’attività delle cellule tumorali sono l’angiogenesi, la proliferazione e la migrazione. Una sovraespressione di SPARC è riferita in molti tipi di tumore umano, quali il tumore della mammella, della prostata e del colon. ( Xagena_2011 )

Fonte: Celgene, 2011



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