La Commissione Europea ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ) per il trattamento in prima linea del carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ), metastatico, nei pazienti adulti i cui tumori esprimono alti livelli di PDL-1 ( tumor proportion score [ TPS ] maggiore o uguale al 50% ) e che non abbiano mutazioni EGFR o ALK.

Keytruda è la prima terapia anti-PD-1 approvata nell'Unione Europea per pazienti con tumore NSCLC metastatico non-trattati in precedenza.

E' la prima volta, in oltre 40 anni di trattamento di questa patologia oncologica, un gruppo di pazienti, non selezionabile per terapie biologiche a bersaglio, riceve un vantaggio in termini di sopravvivenza, con una riduzione del rischio di mortalità del 40%, da un trattamento diverso in prima linea dalla chemioterapia, che ha rappresentato fino ad oggi lo standard di cura per il cancro al polmone.

Per i pazienti con una elevata espressione di PD-L1, la terapia con Pembrolizumab può portare a ridurre del 50% il rischio di progressione di malattia permettendo di identificare coloro che possono non essere sottoposti a trattamento chemioterapico.
Si possono così evitare le tossicità associate alla chemioterapia, potenziando il sistema immunitario del paziente ad attaccare il tumore.

Nell’agosto del 2016 Keytruda ( 2mg/kg ogni tre settimane ) era stato approvato nell'Unione Europea per pazienti precedentemente trattati con tumore polmonare non a piccole cellule, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 ( TPS maggiore o uguale a 1% ), e che avevano ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico.

L’approvazione si è basata sui dati dello studio KEYNOTE-024 che hanno mostrato una sopravvivenza globale ( OS ) e una sopravvivenza libera da progressione della malattia ( PFS ) superiori con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, attuale standard di cura nel carcinoma al polmone non-a-piccole cellule.

Studio KEYNOTE-024

KEYNOTE-024 è uno studio randomizzato in aperto di fase III. Ha valutato Pembrolizumab in monoterapia alla dose fissa di 200 mg rispetto all’attuale standard, costituito da chemioterapia a base di Platino scelta tra: Pemetrexed più Carboplatino, Pemetrexed più Cisplatino, Gemcitabina più Cisplatino, Gemcitabina più Carboplatino, Paclitaxel più Carboplatino, per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico sia squamoso sia non-squamoso.

Nello studio sono stati arruolati 305 pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia per la loro patologia metastatica e i cui tumori esprimevano alti livelli di PD-L1 e non presentavano mutazioni EGFR o ALK.

L’obiettivo primario era rappresentato dalla progressione libera da malattia. Ulteriori parametri di efficacia erano rappresentati dalla sopravvivenza globale e dal tasso di risposta obiettiva ( ORR ).

Pembrolizumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia del 50% rispetto alla chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.50 [ IC 95%, 0.37, 0.68 ]; p inferiore a 0.001 ).

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 10.3 mesi ( IC 95%, 6.7- non-raggiunto ) rispetto ai 6 mesi con la chemioterapia ( IC 95%, 4.2-6.2 ).

A sei mesi e a 12 mesi erano ancora vivi e non mostravano segni di progressione di malattia, rispettivamente, il 62 e il 48% dei pazienti trattati con Pembrolizumab rispetto al 50% e al 15% dei pazienti sottoposti a chemioterapia.

Inoltre, Pembrolizumab ha mostrato una riduzione del rischio di morte del 40% rispetto alla chemioterapia ( HR=0.60 [ IC 95%, 0.41, 0.89 ]; p=0.005 ).
Questo risultato include i 66 pazienti ( 43.7% ) nel braccio chemioterapia che, durante lo studio, sono passati a Pembrolizumab a causa della progressione della malattia.

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi.

Il tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi e a 12 mesi è stato, rispettivamente dell'80% e del 70% nei pazienti trattati con Pembrolizumab rispetto al 72% e 54% dei pazienti in chemioterapia.

Il tasso di risposta obiettiva è stato del 45% nei pazienti in trattamento con Pembrolizumab ( IC 95%, 37-53 ), inclusa una risposta completa.

Analisi sulla sicurezza a supporto all’approvazione

L’analisi sulla sicurezza a supporto dell’approvazione europea di Keytruda si è basata su 2.953 pazienti con melanoma avanzato o tumore NSCLC attraverso quattro diversi dosaggi ( 2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane, o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane ) negli studi KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-010 e KEYNOTE-024 combinati.

Le reazioni avverse più frequenti ( maggiori o uguali a 10% ) con Pembrolizumab sono state: fatigue ( 24% ), rash ( 19% ), prurito ( 17% ), diarrea ( 12% ), nausea ( 11% ), artralgia ( 10% ).

La maggior parte delle reazioni avverse sono state di grado 1 e 2. ( Xagena_2017 )

Fonte: Merck ( MSD ), 2017

Xagena_Medicina_2017