Le mutazioni di KRAS sono state a lungo considerate resistenti alla terapia farmacologica, rappresentando un vero bisogno insoddisfatto per i pazienti con diversi tipi di tumore.
Nei carcinomi del colon-retto la probabilità che il gene KRAS sia mutato è dell’ordine del 35%.

Recentemente l'Agenzia regolatoria statunitense , FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato Lumakras, il cui principio attivo, è Sotorasib, quale primo trattamento per i pazienti adulti con cancro al polmone non-a-piccole cellule ( NSLCC ) i cui tumori presentano la mutazione KRAS G12C, e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
Questa è la prima terapia mirata approvata per i tumori con mutazione KRAS, che rappresenta circa il 25% delle mutazioni nei carcinomi polmonari non-a-piccole cellule.
KRAS G12C è la mutazione di KRAS maggiormente riscontrata nel cancro al polmone non-a-piccole cellule, rappresentando circa il 13% delle mutazioni nei tumori al polmone non-a-piccole cellule. Questa mutazione è anche presente in altre forme tumorali come il cancro del colon-retto e il cancro del pancreas.

Sotorasib si lega irreversibilmente alla proteina KRASG12C, bloccandola permanentemente in uno stato inattivo, con una conseguente inibizione della crescita delle cellule cancerogene nei tumori causati da KRASG12C.

Lo studio CodeBreaK 100 ha valutato l’efficacia di Sotorasib su 124 pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C e progressione della malattia dopo aver ricevuto un inibitore del checkpoint immunitario e/o una chemioterapia a base di Platino.

Gli endpoint primari dello studio erano: il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la durata della risposta ( DoR ).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 36% e del 58%, e la durata della risposta è stata di 6 mesi o più.

Gli effetti collaterali più comuni di Sotorasib comprendono: diarrea, dolore muscolo-scheletrico, nausea, affaticamento, danni epatici e tosse.

Sotorasib deve essere sospeso se i pazienti sviluppano sintomi di malattia polmonare interstiziale, e interrotto definitivamente se la malattia polmonare interstiziale viene confermata.
E' inoltre, necessario, monitorare i test di funzionalità epatica del paziente prima di iniziare e durante l’assunzione di Sotorasib. Se un paziente sviluppa un danno epatico, Sotorasib deve essere sospeso, ridotto il dosaggio o interrotto definitivamente.

RAS è l’oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani, con mutazioni in circa il 30% di tutti i tumori. RAS esiste in tre diverse isoforme ( K-RAS, H-RAS e N-RAS ) con alta omologia di sequenza.
K-RAS è l’isoforma RAS più comunemente mutata.
La proteina Ras è legata alla membrana con attività GTPasi intrinseca ed è attivata da numerosi stimoli extracellulari, passando da una forma inattiva ( legata a GDP ) a una attiva ( legata a GTP ). Quando è legata al GTP, attiva le vie di segnalazione intracellulari per la proliferazione cellulare e l’angiogenesi. La proteina Ras mutata è costitutivamente attivata e persistentemente accesa, portando alla tumorigenesi. ( Xagena_2021 )

Fonte: ASCO 2021 - Annual Meeting dell'American Society of Clinical Oncology

Xagena_Medicina_2021