I risultati di sei distinte analisi ampliate di Larotrectinib ( Vitrakvi ), inibitore di TRK altamente specifico, hanno confermato il beneficio clinico prolungato nei pazienti con tumori solidi che presentano un gene di fusione NTRK ( chiamati anche tumori con fusione TRK ) in diversi tipi di tumori e di età.

Le analisi hanno riguardato i dati di efficacia e sicurezza da un’analisi aggregata integrata e un dataset ampliato di 244 adulti e bambini in 25 diversi tipi di tumore e una analisi di sottogruppo separata di 94 bambini con tumori solidi con fusione TRK con un’età mediana di 2,2 anni.
Entrambi i dataset a un follow-up aumentato hanno riconfermato che Larotrectinib offre risposte rapide e durature, un beneficio di sopravvivenza prolungato, e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con tumori solidi con fusione TRK.

L'efficacia e la sicurezza del trattamento con Larotrectinib sono stati inoltre confermati in una coorte estesa di pazienti con cancro al polmone con fusione TRK, compresi quelli con metastasi al sistema nervoso centrale ( CNS ).
Una specifica analisi di sottogruppo degli adulti e dei bambini con tumori primitivi del sistema nervoso centrale con fusione TRK ha mostrato che Larotrectinib raggiunge un elevato tasso di controllo di malattia ( DCR ), risposte rapide e durature, e un profilo di sicurezza gestibile in questi pazienti.

L’aggiornamento dei dati della qualità di vita correlati alla salute ( HRQOL ) ha dimostrato che i pazienti con tumori solidi con fusione TRK trattati con Larotrectinib continuano a mostrare miglioramenti rapidi e clinicamente significativi della qualità di vita.

I risultati del confronto indiretto corretto in base all’appaiamento ( MAIC ) hanno indicato che i pazienti adulti con tumori solidi con fusione TRK trattati con Larotrectinib presentano una maggiore sopravvivenza globale rispetto ai pazienti trattati con lo standard di cura ( SoC ).

A) Adulti e popolazione pediatrica: efficacia e sicurezza prolungata di Larotrectinib nel trattamento dei tumori solidi con fusione TRK

In un dataset esteso, 244 pazienti adulti e pediatrici valutabili dei 260 con fusione TRK in 25 differenti tipi di tumori, sono stati analizzati con un follow-up prolungato ( cut-off 20 luglio 2021 ).
Gli sperimentatori hanno osservato un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) del 69% ( intervallo di confidenza [ IC ] 95%, 63–75 ), tra cui 26% ( n=64 ) di risposte complete ( CR ).
Il tempo mediano di risposta tra tutti i pazienti valutabili è stato 1,8 mesi ( range: 0,9-16,2 mesi ) e la durata della risposta ( DoR ) mediana è stata di 32,9 mesi ( IC 95%, 27,3–41,7 ) al follow-up mediano di 28,3 mesi.
La sopravvivenza globale ( OS ) mediana non è stata raggiunta al follow-up mediano di 32,2 mesi; il tasso di sopravvivenza globale a 48 mesi è stato del 64% ( IC 95%, 55–73 ).
La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 29,4 mesi ( IC 95%, 19,3-34,3 ) al follow-up mediano di 29,3 mesi.
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello della popolazione globale precedentemente riportato e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.
La maggior parte degli eventi avversi legati al trattamento ( TRAE ) riportati è stato principalmente di grado 1 o 2, con il 20% ( n=50 ) dei pazienti che ha riportato eventi TRAE di grado 3 o 4.
Il 2% ( n=5 ) dei pazienti ha interrotto la terapia con Larotrectinib a causa degli eventi avversi associati alla terapia.
Nell’analisi non sono stati inclusi i pazienti con metastasi cerebrali.

B) Popolazione pediatrica: efficacia e sicurezza di Larotrectinib nei bambini con tumori solidi con fusione TRK

Gli sperimentatori hanno valutato il tasso di risposta globale in 94 bambini di età inferiore a 18 anni con età mediana di 2,2 anni ( range: 0-18 anni ) con tumori non-sistema nervoso centrale ( SNC ) positivi alla fusione TRK in 6 tipi di neoplasie ( data cut off: luglio 2021 ).
Tra i pazienti valutabili ( n=93 ) il tasso di risposta globale è stato dell’84% ( IC 95%, 75–91 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 37,4 mesi ( IC 95%, 22–NE ) al follow-up mediano di 21,2 mesi.
La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta al follow-up mediano di 30,3 mesi.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,8 mesi.
La durata mediana della risposta è stata di 43,3 mesi ( IC 95%, 23,4–NE ) al follow-up mediano di 26,0 mesi con durata del trattamento da 1+ a 63+ mesi.
Gli eventi TRAE erano principalmente di grado 1-2, mentre quelli di grado 3-4 sono stati riportati nel 25% e 5% dei pazienti rispettivamente e 4 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

C) Tumore al polmone: aggiornamento dei dati di efficacia e sicurezza di Larotrectinib nei pazienti con tumore del polmone con fusione TRK

I dati di una coorte estesa ( cut-off luglio 2021 ) di adulti con cancro al polmone avanzato con fusione TRK che avevano ricevuto una mediana di due precedenti terapie, hanno evidenziato risposte rapide e durature di Larotrectinib con un profilo di sicurezza favorevole a lungo termine e un beneficio di sopravvivenza prolungato.
Nei 23 pazienti valutabili secondo un Comitato di revisione indipendente ( IRC ), il tasso di risposta globale confermato è stato dell’83% ( ICI 95%, 61–95 ), comprese 2 risposte complete, 17 risposte parziali e 4 con malattia stabile.
Nei 10 pazienti valutabili con metastasi del SNC al basale, il tasso di risposta globale è stato dell’80% ( IC 95%, 44–97 ).
In tutti i pazienti, la durata della risposta e la sopravvivenza senza progressione, mediane, non sono state raggiunte; il follow-up mediano era 12,9 mesi e 14,6 mesi, rispettivamente.
I tassi di durata della risposta e la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi sono stati del 72% e 67%, rispettivamente.
I tassi di sopravvivenza globale a 24 mesi e a 36 mesi sono stati entrambi del 72% al follow-up mediano di 12,9 mesi.
Nei 10 pazienti valutabili con metastasi al sistema nervoso centrale, i tassi di durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione, e sopravvivenza globale a 12 mesi sono stati del 26%, 22%, e 78%, rispettivamente.
Gli eventi TRAE sono stati principalmente di grado 1-2 mentre quelli di grado 3-4 sono stati osservati in 5 pazienti.
Nessuno ha interrotto la terapia con Larotrectinib a causa degli eventi avvversi correlati al trattamento.

D) Sistema nervoso centrale: sicurezza ed efficacia a lungo termine di Larotrectinib nei tumori primitivi del sistema nervoso centrale con fusione TRK

Larotrectinib è stato valutato anche in un dataset esteso di 38 pazienti adulti e pediatrici ( n=10 adulti, n=28 bambini ) con tumori primitivi del sistema nervoso centrale con fusione TRK.
L’età mediana all’arruolamento era di 10,8 anni ( range 1,3–79,0 ).
La maggior parte dei pazienti ( 81%; n=31 ) con malattia misurabile al basale presentava una riduzione del tumore.
Il tasso di risposta globale nei pazienti valutabili ( n=37 ) è stato del 30% ( IC 95%, 16–47 ).
Il tasso di controllo della malattia ( DCR ) a 24 settimane è stato del 73% in tutti i pazienti ( IC 95%, 56–86 ), del 68% nei pazienti con glioma di alto grado e dell’89% nei pazienti con glioma di basso grado.
La sopravvivenza mediana globale è stata di 16,5 mesi ( IC 95%, 6,7–NE ) al follow-up mediano di 27,4 mesi.
La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta al follow-up mediano di 26,7 mesi. Il tasso di sopravvivenza globale a 24 mesi è stato del 65%.
Gli eventi TRAE sono stati osservati in 21 pazienti ( 55% ) ed erano principalmente di grado 1-2. Non sono stati riportati eventi avversi neurologici di grado 3 o maggiore correlati al trattamento e non si sono verificate interruzioni della terapia a causa degli eventi TRAE.

E) Qualità di vita: analisi aggiornata della qualità di vita correlata alla salute dei pazienti con tumori solidi con fusione TRK

E' stata effettuata una analisi aggiornata di qualità di vita correlata alla salute in 113 adulti trattati con Larotrectinib ( cut-off luglio 2021 ). I dati sono stati raccolti da due studi clinici di Larotrectinib NAVIGATE, SCOUT utilizzando i questionari QLQ-C30, EQ-5D-5L di EORTC che sono stati analizzati in modo descrittivo e longitudinale. Entro luglio 2021, 113 pazienti adulti con tumore con fusione TRK avevano ricevuto Larotrectinib e completato il questionario al basale ( BL ) e 1 più post-BL.
La maggior parte dei pazienti presentava significativi miglioramenti clinici di HRQOL durante il trattamento. Questi miglioramenti ( variazione rispetto al basale BL maggiore di 0 ) si sono osservati dopo circa 2 mesi di trattamento nel 75% degli adulti.
La durata media nei pazienti con un miglioramento continuo dei valori secondo QLQ-C30 GHS and EQ-5D-5L VASs di EORTC è stata di 12,5 mesi e 12,9 mesi, rispettivamente.

F) Confronto indiretto corretto in base all’appaiamento per il trattamento dei pazienti con tumori solidi con fusione TRK con Larotrectinib versus lo standard di cura

Il confronto indiretto corretto in base all’appaiamento ( MAIC ) dei dati dei pazienti con tumore con fusione TRK provenienti dagli studi clinici di Larotrectinib con i dati aggregati pubblicati di standard di cura dei pazienti con tumore con fusione TRK localmente avanzato o metastatico ha indicato che Larotrectinib era associato a un rischio di morte minore del 78% rispetto allo standard di cura ( HR corretto: 0.22 [ IC 95%: 0,09 – 0,54 ]; P=0.001 ).
L’unico endpoint analizzato era la sopravvivenza globale ed era definito come il tempo dalla diagnosi di malattia localmente avanzata / metastatica alla morte.
Le analisi comprendevano un test di uguaglianza log-rank per stabilire la similarità di due gruppi prima del trattamento con larotrectinib e una previsione dell’effetto della terapia con Larotrectinib versus standard di cura.
I pazienti ( n=85 Larotrectinib; n=28 standard di cura ) sono stati abbinati in base alle caratteristiche disponibili al basale ( es: positività a NTRK, età, ECOG, precedenti linee di terapia, stadio alla diagnosi e tipo di tumore ).
Prima dell’abbinamento, i pazienti eleggibili avevano un’età di almeno 18 anni e dovevano aver ricevuto 4 o meno linee precedenti di terapia.
Dopo l’abbinamento, il test log-rank non ha rilevato differenze tra i due gruppi ( P=0,26 ).

Larotrectinib

Larotrectinib, un inibitore di TRK first-in-class, è stato disegnato per trattare tumori che presentano un gene di fusione del recettore della tirosin-chinasi neurotrofica.
Il farmaco ha dimostrato elevati tassi di risposta e risposte durature in un periodo di oltre 4 anni, nei pazienti adulti e pediatrici affetti da tumore con fusione TRK, inclusi i tumori del sistema nervoso centrale.

Tumori con fusione TRK

I tumori con fusione TRK si manifestano quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non-correlato, producendo una proteina TRK chimerica. Questa proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diviene costitutivamente attiva o sovraespressa innescando la cascata del segnale.
Le proteine di fusione TRK agiscono come driver oncogenici che promuovono la crescita e la sopravvivenza cellulare, portando al tumore con fusione TRK.
Il tumore con fusione TRK non è ristretto a certi tipi di tessuto e può manifestarsi in ogni parte del corpo umano.
Il tumore con fusione TRK si manifesta, con frequenza variabile, in diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, che includono tumori del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale ( colon, colangiocarcinoma, pancreas e appendice ), sarcoma, tumori del sistema nervoso centrale ( glioma e glioblastoma ), ghiandole salivari ( carcinoma secretorio ) e tumori pediatrici ( fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli ). ( Xagena_2022 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting 2022

Xagena_Medicina_2022