CheckMate -277 è uno studio di fase III in aperto con più di 2.500 pazienti randomizzati con istologia non-squamosa e squamosa, che ha valutato regimi a base di Nivolumab rispetto a doppia chemioterapia contenente Platino, nei pazienti con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato in prima linea.

Il Programma di studi comprende tre parti: Parte 1a e 1b, e Parte 2.

La Parte 1a sta valutando la combinazione di Nivolumab con Ipilimumab e la monoterapia di Nivolumab versus la chemioterapia nei pazienti i cui tumori esprimono PD-L1.
La Parte 1b sta valutando la combinazione di Nivolumab con Ipilimumab e la combinazione di Nivolumab con la chemioterapia versus la sola chemioterapia nei pazienti con tumori che non-esprimono PD-L1. I livelli di espressione di PD-L1 sono stati determinati utilizzando il test diagnostico PD-L1 IHC 29-8 pharmDx sviluppato da Dako.

Gli endpoint co-primari in Parte 1 ( per la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab ) sono due: la sopravvivenza globale ( OS ) nei pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 ( valutato nei pazienti arruolati in Parte 1a ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) nei pazienti con elevato carico mutazionale ( TMB ), indipendentemente dall’espressione di PD-L1 ( determinato nei pazienti arruolati in Parte 1a e Parte 1b ).

Circa il 45% dei pazienti valutabili per TMB aveva tumori che esprimevano un elevato carico mutazionale del tumore ( 10 o più mut/mb ) nello studio.

La Parte 2 sta valutando Nivolumab in combinazione con la chemioterapia versus la sola chemioterapia in un’ampia popolazione con il solo endpoint primario di sopravvivenza globale.

Le dosi di Nivolumab e Ipilimumab utilizzate nello studio sono le seguenti: Nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane e bassa dose di Ipilimumab ( 1 mg/kg ) ogni sei settimane.

Nel tempo, le cellule cancerogene accumulano mutazioni che non sono normalmente osservate nelle cellule normali.
Il carico mutazionale del tumore o TMB è un biomarcatore quantitativo che riflette il numero totale di mutazioni nelle cellule tumorali. Queste cellule con elevato TMB hanno alti livelli di neoantigeni, che si pensa possano aiutare il sistema immunitario a riconoscere i tumori ed indurre un aumento delle cellule T che combattono il cancro e la risposta antitumorale.
Il TMB è un tipo di biomarcatore che può aiutare a predire la probabilità che un paziente risponda alle immunoterapie.

Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 ( IgG4 ) umano ( HuMAb ), che si lega al recettore PD-1 e blocca la sua interazione con PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari. L'interazione di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l'antigene e che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l'inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle cellule T, incluse le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2.

Ipilimumab è un inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4 che blocca il segnale inibitorio delle cellule T indotto dalla via del CTLA-4, aumentando il numero di cellule T effettrici reattive che si mobilitano per sferrare un attacco immunitario diretto delle cellule T alle cellule tumorali. Il blocco di CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T regolatrici, il che può contribuire a una risposta immunitaria antitumorale. Ipilimumab può selettivamente eliminare le cellule T regolatrici nella sede del tumore, portando a un aumento del rapporto intratumorale cellule T effettrici / cellule T regolatrici che conduce alla morte della cellula tumorale.

A luglio 2014, Nivolumab è stato il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 al mondo ad aver ottenuto l’approvazione dalle Autorità Regolatorie.
A ottobre 2015, la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab è stato il primo regime in campo immuno-oncologico a ricevere l’approvazione dalle Autorità Regolatorie per il trattamento del melanoma metastatico. ( Xagena_2018 )

Fonte: BMS, 2018

Xagena_Medicina_2018