I dati relativi ai trattamenti chemioterapici esclusivi sono relativi a studi clinici condotti prima dell'introduzione in terapia degli immunoterapici, e sono applicabili a tutti i casi in cui l'immunoterapia non può essere applicata.

Nel 1995, un’importante metanalisi basata su singoli dati ha dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza globale per la chemioterapia (i n particolare per la chemioterapia contenente Platino ) rispetto alla sola terapia di supporto nel trattamento di prima linea del tumore al polmone non-a -piccole cellule.

Negli anni seguenti, numerosi studi randomizzati hanno dimostrato un’efficacia sostanzialmente sovrapponibile per le differenti combinazioni a due farmaci comprendenti un derivato del Platino ( Cisplatino o Carboplatino ) e un secondo farmaco di terza generazione ( Gemcitabina, Vinorelbina, Paclitaxel, Docetaxel ).

Diverse metanalisi, pubblicate negli ultimi anni, hanno valutato le eventuali differenze in efficacia tra le combinazioni a due farmaci contenenti Platino e un farmaco di III generazione.
Valutati complessivamente, i risultati di queste metanalisi hanno indicato una modesta superiorità degli schemi a base di Platino con Gemcitabina o Docetaxel rispetto alle altre combinazioni di terza generazione, ma le eventuali differenze di efficacia sono risultate modeste, e nella scelta della combinazione da impiegare in prima linea pesano considerazioni relative al profilo di tossicità dei farmaci e alla convenienza di somministrazione.

Numerosi studi randomizzati hanno confrontato regimi contenenti Cisplatino con schemi contenenti Carboplatino nel trattamento del tumore polmonare non-a-piccole cellule avanzato senza riportare alcun sostanziale vantaggio a favore di nessuno dei due sali di Platino.

La combinazione di Cisplatino e Pemetrexed è stata confrontata, in uno studio randomizzato di fase III, con la combinazione di Cisplatino e Gemcitabina. Lo studio, disegnato per dimostrare la non-inferiorità della combinazione sperimentale in termini di sopravvivenza globale, si è concluso con un risultato positivo. In particolare, la sopravvivenza mediana è risultata pari a 10.3 mesi in entrambi i bracci ( hazard ratio, HR 0.94; IC 95%, 0.84-1.05 ). La combinazione di Cisplatino e Pemetrexed ha prodotto una minore incidenza di grave neutropenia, grave anemia, neutropenia febbrile, alopecia, a prezzo di una maggiore incidenza di nausea e vomito. L’analisi per sottogruppi basata sull’istotipo ha evidenziato un’interazione statisticamente significativa tra istotipo ed efficacia del trattamento, con un’efficacia maggiore di Cisplatino più Pemetrexed nel sottogruppo di pazienti con tumore non-squamoso, associata a un’efficacia inferiore per la combinazione sperimentale nel sottogruppo di pazienti con tumore squamoso.

Uno studio di fase III ha confrontato Carboplatino in combinazione con Paclitaxel trisettimanale o il nab-Paclitaxel settimanale in 1.052 pazienti affetti da cancro al polmone non-a-piccole cellule in fase avanzata. La combinazione con il nab-Paclitaxel ha riportato un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) del 33% versus il 25% del regime con Paclitaxel ( p = 0.005 ); il tasso di risposta obiettiva è risultato più evidente nel sottogruppo di pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule ad istologia squamosa ( 41% versus 24%; p minore di 0.001 ). I due regimi si sono dimostrati sovrapponibili in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, con un diverso profilo di tossicità.

Una metanalisi per dati individuali ha confrontato 6 versus 3-4 cicli di chemioterapia con schemi a base di Platino riportando una sopravvivenza mediana libera da progessione di 6.09 versus 5.33 mesi ( HR 0.79; IC 95%, 0.68-0.90; p = 0.0007 ) e una sopravvivenza mediana globale di 9.54 versus 8.68 mesi ( HR=0.94; IC 95%, 0.83-1.07; p = 0.33 ), rispettivamente. La tossicità, soprattutto anemia di grado 3 è risultata lievemente peggiore nel braccio con 6 cicli di chemioterapia. I risultati di questa metanalisi hanno confermato che 4 cicli di schemi a base di Platino sono sufficienti, come trattamento di prima linea, a prescindere dall’istologia di NSCLC.

L’aggiunta di Bevacizumab alla combinazione di Carboplatino e Paclitaxel è stata sperimentata in uno studio randomizzato statunitense di fase III ( ECOG 4599 ) in cui l’eleggibilità, in considerazione del rischio di sanguinamento correlato all’impiego di Bevacizumab nei tumori squamosi, era limitata ai pazienti con tumore non-squamoso. End-point primario era costituito dalla sopravvivenza globale. L’anticorpo monoclonale diretto contro VEGF ( fattore di crescita dell'endotelio vascolare ) è stato somministrato, alla dose di 15 mg/kg, concomitante ai cicli di chemioterapia, e successivamente proseguito fino a progressione di malattia. Lo studio ha evidenziato un significativo beneficio in termini di prolungamento della sopravvivenza globale ( 12.3 versus 10.3 mesi, HR=0.79; IC 95%, 0.67-0.92, p = 0.003 ).

In un secondo studio randomizzato europeo denominato AVAiL, Bevacizumab è stato aggiunto alla combinazione di Cisplatino e Gemcitabina, determinando un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza senza progressione, end-point primario dello studio, senza dimostrare però un beneficio in termini di sopravvivenza globale.

Analisi retrospettive e grandi studi osservazionali condotti in migliaia di pazienti hanno documentato la buona tollerabilità di Bevacizumab in aggiunta a numerosi farmaci impiegati come trattamento di prima linea, ma non ci sono studi randomizzati che documentino l’efficacia di Bevacizumab con combinazioni chemioterapiche diverse da quelle dei due studi randomizzati descritti.

Relativamente al mantenimento con Bevacizumab dopo associazione con una doppietta a base di Platino nell’istologia non-squamosa, nessuno dei due studi prevedeva un braccio di controllo con interruzione di Bevacizumab dopo la terapia di induzione in associazione alla chemioterapia.

Studi più recenti hanno valutato l’associazione di mantenimento con Pemetrexed e Bevacizumab rispetto al mantenimento con solo Bevacizumab o switch a solo Pemetrexed dopo una terapia con sale di Platino, Pemetrexed e Bevacizumab: la combinazione nel mantenimento ha dimostrato un vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione, in assenza di un vantaggio nella sopravvivenza globale, al prezzo di una tossicità più elevata.

Lo studio PARAMOUNT ha confrontato, in 539 pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso e non-in-progressione dopo 4 cicli di chemioterapia con Cisplatino e Pemetrexed, la terapia di mantenimento con Pemetrexed versus placebo. L’obiettivo primario era la sopravvivenza senza progressione che è risultata statisticamente superiore con Pemetrexed, 4.1 versus 2.8 mesi del placebo ( HR=0.62; IC 95%, 0.49-0.79; p minore di 0.0001 ). Sulla base di questi risultati di sopravvivenza, Pemetrexed è stato registrato come terapia di mantenimento nei pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso non in progressione dopo 4 cicli di chemioterapia con schemi a base di Platino. ( Xagena_2021 )

Fonte: AIOT, 2021

Xagena_Medicina_2021