L'Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( US Food and Drug Administration ) ha approvato Mayzent ( Siponimod ) per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla negli adulti, ivi incluse sclerosi multipla secondariamente progressiva ( SMSP ) in fase attiva, sclerosi multipla recidivante remittente ( SMRR ) e sindrome clinicamente isolata ( CIS, Clinically Isolated Syndrome ).

La sclerosi multipla secondariamente progressiva è una forma debilitante di sclerosi multipla, caratterizzata da disabilità neurologica progressiva e irreversibile.

Nel corso del tempo, la maggior parte dei pazienti con sclerosi multipla passa dalla fase recidivante-remittente alla fase secondariamente progressiva.
Pertanto, è fondamentale un rapido inizio di terapia per aiutare i pazienti a rallentare il tasso di progressione della disabilità. Tale progressione nella maggior parte dei casi include, senza tuttavia limitarsi a, un impatto sulla mobilità, che potrebbe determinare la necessità, da parte dei pazienti, di ricorrere a un ausilio per facilitare la deambulazione o a una sedia a rotelle; può, inoltre, essere caratterizzata dall’insorgenza di disfunzione della vescica e di declino cognitivo.

L’approvazione di Mayzent si basa sui dati innovativi di EXPAND, uno studio di fase III randomizzato, condotto in doppio cieco, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Siponimod rispetto al placebo nelle persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva.
I pazienti arruolati nell’EXPAND erano rappresentativi di una tipica popolazione con sclerosi multipla secondariamente progressiva.
All’inizio dello studio, i pazienti avevano un’età media di 48 anni, convivevano con la sclerosi multipla da circa 16 anni e oltre il 50% di loro aveva un punteggio EDSS ( Expanded Disability Status Scale ) mediano di 6.0 e ricorreva a un ausilio per la deambulazione.

Siponimod ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione della disabilità confermata ( CDP, confirmed disability progression ) a 3 mesi ( endpoint primario: riduzione del 21% rispetto al placebo, p=0.013; riduzione del 33% rispetto al placebo nei pazienti con attività recidivante nei due anni precedenti lo screening, p=0.0100 ).
Inoltre, Siponimod ha ritardato significativamente il rischio di CDP a 6 mesi ( 26% vs placebo, p=0.0058 ) e ha ridotto il tasso annualizzato di recidive ( ARR, annualized relapse rate ) del 55%.
Infine, EXPAND ha mostrato risultati significativamente favorevoli in altri parametri rilevanti di misura dell’attività di malattia, ivi incluse la capacità cognitiva, l’attività di malattia alla risonanza magnetica ( RM ) e la perdita di volume cerebrale.

Le reazioni avverse più comuni ( incidenza superiore al 10% ) sono state cefalea, ipertensione e aumento delle transaminasi.

Studio EXPAND

EXPAND è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di Siponimod rispetto al placebo nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva con diversi livelli di disabilità ( punteggi EDSS di 3.0-6.53 ).
È il più vasto studio randomizzato e controllato mai condotto finora nella SMSP e ha incluso 1651 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva provenienti da 31 Paesi.
Siponimod ha dimostrato un profilo di sicurezza complessivamente coerente con gli effetti noti della modulazione del recettore per la S1P.
Siponimod ha ridotto il rischio di CDP a 3 mesi di una percentuale statisticamente significativa pari al 21% ( p=0.013, endpoint primario ). La CDP è stata definita come un aumento di 1 punto all’EDSS, se il punteggio al basale era 3.0-5.0, oppure come un aumento di 0.5 punti, se il punteggio al basale era 5.5-6.53.
I principali dati degli endpoint secondari includevano: nessuna differenza significativa nel test di deambulazione T25FW e una riduzione dell’aumento del volume delle lesioni T2 pari a circa l’80% rispetto al placebo.
Ulteriori endpoint secondari includevano una riduzione relativa dell’ARR del 55% e, rispetto al placebo, un maggior numero di pazienti liberi da lesioni captanti il Gadolinio ( 89% ) e da lesioni T2 nuove o in espansione ( 57% ).

Siponimod

Siponimod è un modulatore selettivo di nuova generazione del recettore della sfingosina-1-fosfato, indicato negli adulti per il trattamento di forme recidivanti di sclerosi multipla, ivi incluse la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva.
Siponimod si lega selettivamente ai recettori S1P1 e S1P5. Per quanto riguarda la modulazione del recettore S1P1, impedisce ai linfociti di uscire dai linfonodi e, di conseguenza, di entrare nel sistema nervoso centrale ( SNC ) dei pazienti con sclerosi multipla. È precisamente questo il meccanismo che determina gli effetti antinfiammatori di Siponimod.
Siponimod penetra anche nel sistema nerovo centrale e si lega direttamente ai sottotipi dei recettori S1P5 e S1P1 su specifiche cellule del SNC ( oligodendrociti e astrociti ), allo scopo di promuovere la rimielinizzazione e prevenire l’infiammazione. ( Xagena_2019 )

Fonte: Novartis, 2019

Xagena_Medicina_2019