La chirurgia protesica elettiva d’anca e di ginocchio e la chirurgia del terzo prossimale del femore costituiscono situazioni a elevato rischio di tromboembolismo venoso ( TEV ).
In circa il 50% di questi interventi, senza una adeguata profilassi, si può manifestare una trombosi venosa profonda ( TVP ) o una tromboembolia polmonare ( TEP ).
La più elevata percentuale di TEP fatale si osserva nei pazienti con frattura del terzo prossimale del femore.

Tra i fattori che possono aumentare l’incidenza di tromboembolismo venoso ( TEV ) in questi casi vanno considerate l’età avanzata e l’anestesia generale.

Nella chirurgia ortopedica maggiore sono stati impiegati vari metodi di prevenzione del tromboembolismo venoso, farmacologici e non-farmacologici.

La profilassi con Eparina non-frazionata a dosi aggiustate, con Eparina a basso peso molecolare e con Warfarin si è dimostrata efficace nel prevenire il tromboembolismo venoso.

Recentemente sono comparsi in letteratura contributi che hanno valutato, con studi di superiorità, l’efficacia di Fondaparinux rispetto all’Enoxaparina nella profilassi del tromboembolismo venoso in tale categoria di pazienti.

Studio PENTHIFRA

Lo studio multicentrico PENTHIFRA ha confrontato Fondaparinux con Enoxaparina nella profilassi della trombosi venosa profonda in 1.711 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per frattura del femore, la maggior parte dei quali erano stati sottoposti non a impianto di protesi d’anca, ma a interventi conservativi, che in passato non erano mai stati considerati negli studi di profilassi del tromboembolismo venoso.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere in doppio cieco, per 9 giorni, 2.5 mg/die di Fondaparinux ( iniziando 6 ± 2 ore dopo l’intervento ) o 40 mg/die di Enoxaparina ( iniziando 12-24 ore dopo l’intervento e poi ogni 12 ore ).
Una flebografia di controllo era prevista tra il quinto e l’undicesimo giorno. In caso di sintomi veniva seguito l’opportuno iter diagnostico per la conferma o l’esclusione di tromboembolismo venoso / TEP.

L’end-point primario di efficacia era l’incidenza di tromboembolismo venoso al giorno 11. End-point secondari di efficacia erano l’incidenza di trombosi venosa profonda al giorno 11 ( totali, prossimali e distali ) e l’incidenza di tromboembolismo venoso sintomatico fino al giorno 49.
L’end-point primario di sicurezza, valutato al giorno 11, era l’incidenza di emorragie maggiori, definite come emorragie fatali, o in organi critici, o condizionanti la necessità di reintervento, oppure con Bleeding Index ( BI ) maggiore di 2 ( parametro ottenuto con la formula: emoglobina prima dell’episodio emorragico più unità di emazie trasfuse meno emoglobina dopo l’episodio emorragico ). Gli end-point secondari di sicurezza erano la mortalità, le emorragie minori, il fabbisogno trasfusionale, la piastrinopenia e ogni altro evento avverso.

Rispetto all’Enoxaparina, Fondaparinux ha prodotto una riduzione del tromboembolismo venoso del 10.8% ( p inferiore a 0.001 ), con decremento del rischio del 56.4%.
Anche il tromboembolismo venoso prossimale è risultato ridotto del 3.4% ( p inferiore a 0.001 ), con decremento del rischio del 78.7%.
Non sono state riscontrate differenze significative per il tromboembolismo venoso sintomatico e per la TEP fatale e non-fatale, così come per le emorragie maggiori e minori.

L’end-point primario è stato determinato con la flebografia, metodica che costituisce il gold standard per la diagnosi di trombosi venosa profonda, ma che evidenzia anche trombi asintomatici. Inoltre nell’analisi degli eventi emorragici maggiori è stato introdotto il BI maggiore di 2 nell’intento di render più oggettiva e quantificabile la valutazione. Questo parametro, però, comporta l’inclusione tra gli eventi emorragici maggiori anche di variazioni di emoglobinemia di modesta entità, che negli interventi di chirurgia ortopedica maggiore possono essere correlate con il normale decorso postoperatorio.

Al contrario, per Fondaparinux è stato dimostrato un aumento di eventi emorragici minori, che non ha determinato però eventi clinici rilevanti quali un maggiore fabbisogno trasfusionale.

Studio PENTAMAKS

Lo studio multicentrico randomizzato PENTAMAKS ha confrontato in doppio cieco Fondaparinux ( 2.5 mg ) con Enoxaparina ( 30 mg ) nella profilassi della trombosi venosa profonda in 1.049 soggetti di età superiore a 18 anni sottoposti a chirurgia maggiore del ginocchio.

Lo schema di somministrazione dei farmaci, la durata del trattamento e del follow-up e gli endpoint primari e secondari di efficacia e sicurezza erano gli stessi dello studio PENTHIFRA.

Rispetto all’Enoxaparina, Fondaparinux ha determinato una riduzione del rischio di tromboembolismo venoso totale del 55.2% (I C 95%: 36.2-70.2; p inferiore a 0.001; differenza assoluta: –15.3% ) e un decremento del rischio di trombosi venosa profonda prossimale del 54.4%, a fronte di una maggiore incidenza di eventi emorragici caratterizzati da un BI maggiore di 2 ( p = 0.006 ), in assenza però di significative differenze nella frequenza di emorragie fatali, in organi critici o tali da determinare la necessità di un reintervento.

Lo studio ha confermato una elevata incidenza di complicanze trombotiche venose dopo la chirurgia del ginocchio, con frequenza di tromboembolismo venoso totale del 27.4% e di trombosi venosa profonda prossimale del 5.4% nei pazienti trattati con Enoxaparina.

Studio EPHESUS

Lo studio multicentrico randomizzato EPHESUS ha confrontato in doppio cieco Fondaparinux ( 2.5 mg ) con Enoxaparina ( 40 mg ) nella profilassi della trombosi venosa profonda in 2.309 pazienti di età superiore a 18 anni sottoposti a chirurgia maggiore elettiva di impianto di protesi totale d’anca o a revisione di una protesi impiantata in precedenza.

Lo schema di somministrazione dei farmaci, la durata del trattamento e del follow-up e gli end-point primari e secondari di efficacia e sicurezza erano gli stessi del PENTHIFRA.

Rispetto a Enoxaparina, Fondaparinux ha prodotto una riduzione del rischio di tromboembolismo venoso totale del 55.9% ( IC al 95%: 33.1-72.8; differenza assoluta: –5.2%; IC al 95%: –8.1-–2.7; p inferiore a 0.0001 ) e una riduzione del rischio di trombosi venosa profonda prossimale del 73.8% ( IC al 95%: –95.2-–24.4; differenza assoluta: –1.8%: IC al 95%: –3.7-–3.5; p inferiore a 0.0021 ), senza significative differenze nel tasso di tromboembolismo venoso sintomatico e TEP ( fatale e non-fatale ) e nel tasso di complicanze emorragiche maggiori ( p = 0.11 ) o di BI maggiore di 2 ( p = 0.79 ).

Studio PENTATHLON 2000

Uno studio di disegno identico ( PENTATHLON 2000 ) condotto su 2.275 pazienti con una dose più elevata di Enoxaparina ( 30 mg/12 ore, secondo lo schema utilizzato negli Stati Uniti ) ha mostrato una sostanziale equivalenza dei due trattamenti, con differenze non-significative nel rischio di tromboembolismo venoso ( riduzione del 26.3% con Fondaparinux; IC al 95%: –10.8-52.8; differenza assoluta: –2.2%; p = 0.099 ), di trombosi venosa profonda prossimale ( riduzione del 42.4% con Enoxaparina; IC al 95%: –50.7-398.2; differenza assoluta: –0.5%; p = 0.42 ) e di tromboembolismo venoso sintomatico ( differenza assoluta: –0.8% a favore di Enoxaparina; p = 0.0062 ) e analoga frequenza di emorragie maggiori e minori.


Turpie et altri hanno effettuato una metanalisi dei dati ottenuti dai quattro studi prima presentati.

L’analisi di efficacia primaria ( incidenza di tromboembolismo venoso fino all’undicesima giornata postoperatoria ) è stata condotta su 5.385 pazienti ( 73.3% del totale ). I risultati hanno mostrato una maggiore efficacia di Fondaparinux rispetto all’Enoxaparina nella prevenzione del tromboembolismo venoso, con una riduzione del rischio del 55.2% ( frequenza assoluta: –6.9% ) e un risparmio di 1 evento tromboembolico ogni 14 pazienti trattati ( number needed to treat, NNT ).
Analogo risultato emerge per la prevenzione della trombosi venosa profonda ( Fondaparinux riduce il rischio del 57.4%; IC al 95%: 35.6-72.3 ), mentre non si sono rilevate differenze nella prevenzione del tromboembolismo venoso ( fatale e non-fatale ) fino alla quarantanovesima giornata ( l'incidenza assoluta di TEP, tuttavia, è risultata bassa: inferiore all'1% ).

Fondaparinux non ha prodotto un aumento significativo del rischio di emorragie clinicamente importanti, evento che peraltro si è presentato con frequenza limitata in entrambi i gruppi.

Non sono state osservate differenze tra i due gruppi in termini di mortalità per qualunque causa né in termini di incidenza di ogni altro evento avverso.

Il rischio tromboembolico dopo un intervento di chirurgia ortopedica maggiore si attenua con il tempo, ma non si estingue, perfino dopo la mobilizzazione.
Una metanalisi di 9 studi randomizzati ha dimostrato che prolungare la profilassi per 30-42 giorni riduce in modo significativo l’incidenza di tromboembolismo venoso sintomatico dal 3.3% all’1.3%, con aumento non-significativo delle emorragie minori.

Lo studio PENTHIFRA Plus ha valutato l’efficacia di Fondaparinux nella profilassi prolungata del tromboembolismo venoso dopo chirurgia ortopedica maggiore per frattura del femore, con criteri di inclusione ed esclusione identici a quelli dello studio PENTHIFRA.
Dopo una fase iniziale di trattamento di 6-8 giorni in aperto con Fondaparinux 2.5 mg/die, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Fondaparinux oppure placebo per altri 19-23 giorni.
Rispetto al placebo, Fondaparinux ha ridotto il rischio di tromboembolismo venoso del 95.9% ( differenza assoluta: –33.6%; p inferiore a 0.001 ), il rischio di trombosi venosa profonda prossimale del 94.3% ( differenza assoluta: –14.9%; p inferiore a 0.001 ) e il rischio di tromboembolismo venoso sintomatico dell’88.8% ( differenza assoluta: –2.4%; p = 0.02 ) senza aumento significativo del tasso di emorragie maggiori e minori. ( Xagena_2008 )

Airoldi G, Campanini M, Italian Journal of Medicine 2008; 2: 44-52

Xagena_Medicina_2008