Brigatinib è un farmaco sperimentale contro il tumore del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in stadio avanzato, nei pazienti nei quali il tumore ha ripreso a crescere dopo l'impiego di Crizotinib ( Xalkori ) e che hanno sulle cellule tumorali una modificazione genetica chiamata mutazione del gene ALK.

I tumori polmonari non a piccole cellule che presentano mutazione di ALK sono circa il 2-7% di tutti i tumori polmonari di questo tipo.
La mutazione di ALK è una condizione rara; è più frequente nelle persone non-fumatrici e che hanno un'età compresa tra i 50 e i 60 anni.
La mutazione di ALK può essere diagnosticata attraverso un test genetico.

Nell'ottobre 2014 l' Agenzia regolatoria statunitense, FDA ( Food and Drug Administration ), ha concesso al farmaco Brigatinib la designazione di Breakthrough Therapy ( terapia fortemente innovativa ) per il trattamento dei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule in fase avanzata, con mutazione del gene ALK, la cui malattia era resistente al farmaco Crizotinib.

La designazione di Breakthrough Therapy viene concessa per accelerare lo sviluppo e l'approvazione di terapie ritenute fortemente innovative.
Tale concessione è quindi uno strumento regolatorio che ha lo scopo di assicurare ai pazienti l'accesso a nuove terapie emergenti in grado di offrire un miglioramento sostanziale rispetto ai trattamenti già esistenti.

I tumori del polmone si classificano in base alle caratteristiche delle cellule tumorali.

Tumore del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ): rappresenta circa l'85% dei tumori del polmone. A sua volta il tumore del polmone non-a-piccole cellule si suddivide in tre tipologie: carcinoma a cellule squamose; carcinoma a cellule non-squamose o adenocarcinoma; carcinoma a grandi cellule.

Carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma ( CSLC ): rappresenta circa il 15% dei tumori polmonari.

In uno studio di fase I-II, Brigatinib, somministrato per bocca alla dose crescente di 30-300 mg al giorno, ha dimostrato di avere una significativa attività antitumorale intracranica in pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule, ALK-positivo, con metastasi cerebrali.
Brigatinib appare presentare un vantaggio rispetto alle altre opzioni terapeutiche esistenti.

Brigatinib è attualmente in corso di valutazione in 3 studi clinici:

a) uno studio di fase I/II ( AP26113-11-101 ) su 137 pazienti con tumore NSCLC, ALK-positivo, alcuni di questi già precedentemente trattati con Crizotinib e aventi metastasi cerebrali. I pazienti sono stati trattati con Brigatinib a dosaggi giornalieri compresi tra 30 e 300 mg per individuare la massima dose di farmaco tollerata. Dopodiché, sempre per definire la dose appropriata per uso terapeutico, i pazienti sono stati divisi in 3 gruppi: uno trattato con 90 mg al giorno di Brigatinib; uno con 90 mg al giorno per 7 giorni seguiti da 180 mg giornalieri; uno con 180 mg al giorno.
Dei pazienti trattati con 90 mg di Brigatinib al giorno nessuno ha presentato una risposta completa, il 79% una risposta parziale, il 7% ha ottenuto una stabilizzazione di malattia e nessun paziente ha mostrato progressione di malattia.
Dei pazienti trattati con 90 mg al giorno per 7 giorni seguiti da 180 mg al giorno di Brigatinib il 12% ha avuto una risposta completa, il 69% una risposta parziale, l'8% una stabilizzazione di malattia e un solo paziente ha mostrato progressione di malattia.
Nel terzo gruppo di pazienti trattati con 180 mg di Brigatinib al giorno l'8% ha mostrato una risposta completa, il 60% una risposta parziale, il 12% una stabilizzazione di malattia e 5 pazienti hanno mostrato progressione di malattia.
La dose di 90 mg è risultata associata a ridotto rischio di tossicità polmonare ( polmonite ).
Avendo il farmaco dimostrato un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto si è passati alle successive fasi della sperimentazione.

b) uno studio di fase II ( AP26113-13-201 ) su 222 pazienti con tumore NSCLC ALK-positivo con metastasi cerebrali, andati in progressione di malattia dopo trattamento con Crizotinib.
In questo studio i pazienti sono stati divisi in 2 gruppi e sono stati trattati con un diverso dosaggio di farmaco: il gruppo A, costituito da 112 pazienti ( il 71% dei quali con metastasi cerebrali ), ha ricevuto Brigatinib 90 mg al giorno continuativamente; il gruppo B, costituito da 110 pazienti ( il 67% dei quali con metastasi cerebrali ), ha ricevuto Brigatinib 90 mg al giorno per 7 giorni e successivamente 180 mg al giorno in modo continuativo.
Secondo i dati finora analizzati la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) è stata pari a 9.2 mesi per il gruppo A e di 12.9 mesi per il gruppo B.
La sopravvivenza globale ( OS ) dopo 12 mesi dall'inizio della terapia con Brigatinib è stata del 71% con la dose di 90 mg e dell'80% con la dose di 180 mg.

c) uno di fase III, attualmente in corso nel quale Brigatinib è impiegato a dosaggi crescenti e messo a confronto con Crizotinib in pazienti con tumore NSCLC, ALL-positivo, in prima linea di trattamento con gli inibitori ALK ( i pazienti non devono avere ricevuto nessun precedente inibitore di ALK ).

In conclusione, dagli studi è emersa un'attività clinica promettente di Brigatinib con delle buone percentuali di risposta e ottime capacità di penetrazione nel sistema nervoso centrale, con una elevata efficacia contro le metastasi cerebrali non-trattate e già trattate.
Brigatinib allunga il tempo di sopravvivenza dei pazienti senza che vi sia peggioramento di malattia. ( Xagena_2017 )

Fonte: Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS- Istituto Nazionale Tumori - Valentina Da Ros, Bollettino Farmaci & Tumori, 2017

Xagena_Medicina_2017