Terapia

Bortezomib, un potenziale trattamento per il tumore della prostata

L’ablazione degli androgeni e la chemioterapia forniscono un effetto palliativo per la maggior parte dei pazienti con tumore alla prostata in fase avanzata.
Più insidioso è il tumore della prostata androgeno-indipendente.

Il proteasoma è un complesso enzimatico ubiquitario con un importante ruolo in molti pathway di regolazione intracellulare.

L’inibizione del proteasoma è stata proposta come terapia mirata nel trattamento dei tumori ematologici.

Studi con Bortezomib ( Velcade ) e con altri inibitori del proteasoma hanno dimostrato che le cellule tumorali dipendono dal proteasoma per la sopravvivenza e diversi meccanismi impiegati dalle cellule del tumore della prostata richiedono la funzione del proteasoma.

Uno studio di fase I ha determinato la dose massima tollerata ( 1.6mg/m2 ) del Bortezomib, somministrato una volta a settimana.

E’ stata osservata una correlazione tra dose somministrata di Bortezomib, inibizione del proteasoma e modulazione positiva del PSA ( Prostate-Specific Antigen ).

I risultati dello studio di fase I e di studi preclinici sostengono l’impiego del Bortezomib, in associazione a chemioterapia o a radioterapia, nei pazienti con carcinoma prostatico androgeno-indipendente.

Papandeou C N et Logothetis C J, Cancer Research 2004; 64: 5036-5043


Carcinoma della prostata, efficacia della terapia di combinazione, radioterapia e terapia di soppressione ormonale

Nei pazienti con carcinoma della prostata, localizzato, ad alto grado, la radioterapia a 70Gy associata alla terapia di soppressione degli androgeni per 3 anni si è dimostrato efficace, ma il prolungato trattamento soppressivo degli androgeni non è scevro da effetti indesiderati.

L’obiettivo dei Ricercatori del Brigham and Women’s Hospital e del Dana Farber Cancer Institute a Boston è stato quello di verificare l’esistenza di benefici sulla sopravvivenza della radioterapia conformazionale ( 3D-CRT ) da sola o in combinazione con la terapia di soppressione degli androgeni per 6 mesi.

Un totale di 206 pazienti con tumore alla prostata, localizzato, è stato assegnato in modo random a ricevere 70Gy 3D-CRT da sola ( n = 104 ) o in associazione alla terapia di soppressione degli androgeni per 6 mesi ( n = 102 ).

I pazienti eleggibili erano quelli nei quali il livello di PSA ( prostate-specific antigen ) era di almeno 10ng/ml, con un punteggio di Gleason di almeno 7, o con un’evidenza radiografica di malattia extraprostatica.

Dopo un periodo medio di follow-up di 4.52 anni, i pazienti assegnati a 3D-CRT più terapia di soppressione degli androgeni hanno presentato una maggiore sopravvivenza ( p = 0.04 ), una più bassa mortalità associata al tumore alla prostata ( p = 0.02 ) ed una maggiore sopravvivenza libera da terapia di salvataggio ( p = 0.002 ).

La sopravvivenza a 5 anni è stata stimata attorno all’88% nel gruppo sottoposto a 3D-CRT più terapia di soppressione ormonale contro il 78% della sola 3D-CRT.

La sopravvivenza libera da terapia di salvataggio a 5 anni è stata dell’82% per la terapia di combinazione contro il 57% del gruppo 3D-CRT.

D’Amico A V et al, JAMA 2004 ; 292 : 821-827


La Finasteride può ridurre l’incidenza di carcinoma prostatico, ma il beneficio non è per tutti

Il National Cancer Institute ha preso la decisione di interrompere prima del previsto lo studio clinico Prostate Cancer Prevention Trial ( PCPT ) perché i benefici della Finasteride nel prevenire il carcinoma prostatico risultavano troppo evidenti.

Lo studio coordinato dai Ricercatori appartenenti al Southwest Oncology Group ( SWOG ) e sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI ) , doveva avere una durata di 10 anni e terminare nel maggio 2004.

Il carcinoma della prostata è uno dei più comuni tumori negli uomini. Negli Usa ogni anno ci sono 221.000 nuovi casi . La mortalità annuale è di circa 29.000 persone.

La Finasteride è un inibitore della 5-alfa-riduttasi, un enzima che converte il testosterone a diidrotestosterone.

La Finasteride è stata approvata nei primi anni ‘90 nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna, al dosaggio di 5 mg.
Pochi anni dopo, il farmaco al dosaggio di 1 mg , ha ottenuto anche l’indicazione al trattamento dell’alopecia androgenetica.

Nello Studio PCPT , gli uomini di età uguale o superiore ai 55 anni sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 5mg/die di Finasteride o placebo , per 7 anni.

All’inizio dello studio nessun uomo aveva segni di tumore alla prostata. I partecipanti , al loro arruolamento ed annualmente, sono stati sottoposti ad esame rettale digitale e a misurazioni dei livelli dell’antigene prostatico ( PSA ). Al basale i valori di PSA erano 3 ng/ml o inferiori.
Al termine dello studio clinico i partecipanti sono stati sottoposti a biopsia della prostata.
Un totale di 9.000 uomini si sono sottoposti a biopsia.

Il 3 marzo 2003 il Data and Safety Monitoring Committee ha ritenuto opportuno interrompere prima del tempo lo studio.

Il tumore della prostata è stato riscontrato nel 18% (803/4368) degli uomini che assumevano la Finasteride e nel 24% (1147/4692) di coloro che assumevano il placebo.
Molti degli uomini ai quali è stato riscontrato il tumore avevano sia i livelli di PSA che l’esame rettale digitale normali.
La malattia tumorale è stata riscontrata solo perché in queste persone è stata eseguita una biopsia.

Nonostante il fatto che gli uomini che hanno assunto la Finasteride abbiano presentato una riduzione dell’incidenza di carcinoma prostatico del 25% , è stata osservata una maggiore percentuale di tumori alla prostata ad alto grado.
Tumori ad alta malignità sono stati riscontrati nel 6,4% (280/4368) degli uomini nel gruppo Finasteride e nel 5,1% (237/4692) nel gruppo placebo.

Il fatto che ha sorpreso i Ricercatori è che alcuni degli uomini con tumore ad alto grado all’esame bioptico presentavano livelli di PSA tali da non far pensare allo sviluppo di un tumore.

La definizione di tumore ad alto grado è stata tuttavia fatta su basi anatomo-patologiche.
Uno dei prossimi obiettivi dello studio sarà quello di valutare se questi tumori ad alto grado siano anche biologicamente aggressivi.

Gli uomini trattati con Finasteride hanno manifestato più effetti indesiderati a livello sessuale , mentre i sintomi urinari hanno interessato maggiormente gli uomini del gruppo placebo.

Andrew C von Eschenbach , direttore del NCI , ha dichiarato che lo studio PCPT rappresenta una pietra miliare nella chemioprevenzione dei tumori.

Fonte: NCI, 2003


L’Acido Zoledronico nel trattamento delle metastasi ossee nei pazienti con carcinoma della prostata avanzato

Il 65-75% dei pazienti con carcinoma della prostata avanzato sviluppa metastasi ossee.
Le complicanze delle metastasi ossee comprendono: dolore osseo, fratture patologiche, compressione del midollo spinale.
Le fratture scheletriche nei pazienti con tumore della prostata sono associate ad una ridotta sopravvivenza.

Uno studio condotto sul 643 pazienti con carcinoma della prostata avanzato ed almeno un sito di metastasi ossea, ha valutato l’efficacia dell’Acido Zoledronico ( Zometa ) , un nuovo bifosfonato.

Dei 643 pazienti, 208 hanno completato lo studio della durata di 15 mesi e 186 di questi hanno preso parte ad una fase di estensione dello studio.

Dopo 24 mesi , il 38% dei pazienti trattati con Acido Zoledronico ha presentato complicanze ossee , dette anche eventi correlati all’apparato scheletrico ( SRE ) , contro il 49% dei pazienti nel gruppo placebo ( p=0.028).

Inoltre l’Acido Zoledronico ha ritardato il tempo alla prima complicanza ossea in di oltre 5 mesi ( 488 vs 321 giorni ; p=0.009) ed il tempo alla prima frattura patologica ( 0,77 vs 1,47 eventi/anno; p=0.005).

L’Acido Zoledronico ha anche ridotto il dolore , valutato mediante la scala Brief Pain Inventory ( BPI ) per tutto il periodo dello studio.

I principali effetti indesiderati prodotti dall’infusione endovenosa di Acido Zoledronico sono stati : effetti simil-influenzali ( febbre , artralgia, mialgia, dolore scheletrico ), senso di stanchezza, reazioni gastrointestinali, anemia , debolezza, tosse, dispnea ed edema.

Poiché l’Acido Zoledronico , come gli altri bifosfonati, può dare origine ad insufficienza renale, il dosaggio non deve superare i 4 mg e la durata dell’infusione non deve essere inferiore ai 15 minuti.
Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina plasmatica maggiori di 3 mg/dL.

Fonte : Annual Meeting / American Urological Association (AUA), 2003


Provenge migliora la sopravvivenza nei pazienti con tumore alla prostata androgeno-indipendente, metastatico

Provenge, un trattamento immunoterapico, ha migliorato la sopravvivenza negli uomini con tumore alla prostata androgeno-indipendente, metastatico, asintomatico.

I risultati dello studio clinico di fase III D9901 sono stati presentati nel 2005 Multidisciplinary Prostate Cancer Symposium a San Francisco.

Provenge è stato sviluppato da Dendreon mediante l’Antigen Delivery Cassette Technology, che utilizza una forma ricombinante di un antigene trovato nel 95% dei tumori della prostata, la fosfatasi acida prostatica.

I pazienti trattati con Provenge avevano una sopravvivenza media di 25,9 mesi contro i 21,4 mesi dei pazienti trattati con placebo.

Inoltre, il 34% dei pazienti trattati con Provenge era in vita a 36 mesi contro l’11% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Il più comune effetto indesiderato del trattamento con Provenge è stato lo stato febbrile, della durata di 1-2 giorni.

Fonte: Dendreon, 2005

Xagena

Ultimo aggiornamento, Marzo 2005