Il carcinoma a cellule renali rappresenta circa il 3% delle neoplasie negli adulti e il 90-95% delle neoplasie derivanti dal rene.
E’caratterizzato da una mancanza di precoci segnali di allarme, da diverse manifestazioni cliniche, e dalla resistenza alle radiazioni e alla chemioterapia.

Sempre più spesso, i tumori a cellule renali sono diagnosticati in fase precoce, e i trattamenti chirurgici cosiddetti risparmia-nefroni e di ablazione termica stanno ottenendo il riconoscimento di terapia di scelta per i tumori più piccoli. La nefrectomia radicale è lo standard per i tumori più grandi e centrali.

Fisiopatologia

Il tessuto di origine del carcinoma renale è l'epitelio del tubulo prossimale renale. Il carcinoma renale si verifica sia con carattere sporadico ( non-ereditario ), e in una forma ereditaria, ed entrambe le forme sono associate ad alterazioni strutturali del braccio corto del cromosoma 3 ( 3p ).
Studi genetici sulle famiglie ad alto rischio di sviluppare tumore renale hanno portato alla clonazione di geni la cui alterazione porta alla formazione della neoplasia. Questi geni sono soppressori tumorali ( VHL, TSC ) o oncogeni ( MET ).

Sono riconosciute almeno quattro sindromi ereditarie associate al carcinoma a cellule renali: ( 1 ) sindrome di von Hippel-Lindau ( VHL ); ( 2 ) carcinoma renale papillare ereditario ( HPRC ); ( 3 ) oncocitoma renale familiare ( FRO ) associato a sindrome di Birt-Hogg-Dubé ( BHDS ); ( 4 ) carcinoma renale ereditario ( HRC ).

La malattia di von Hippel-Lindau è una sindrome autosomica dominante che conferisce predisposizione ad una varietà di neoplasie, tra cui: carcinoma renale a cellule chiare; feocromocitoma; cisti pancreatiche e tumori delle cellule insulari; angiomi retinici; emangioblastomi del sistema nervoso centrale; tumori del sacco endolinfatico; cistodenomi dell'epididimo

Il carcinoma renale si sviluppa in circa il 40% dei pazienti con malattia di von Hippel-Lindau, ed è una delle principali cause di morte in questi individui.
Le delezioni di 3p si verificano comunemente nel carcinoma renale associato alla malattia di von Hippel-Lindau. Il gene VHL è mutato in un’elevata percentuale di tumori e linee cellulari da pazienti con carcinoma renale a cellule chiare, sporadico ( non-ereditario ).

Diversi gruppi familiari con carcinoma a cellule chiare presentano una traslocazione equilibrata costituzionale tra 3p e cromosoma 6 o cromosoma 8.
Le mutazioni del gene VHL provocano l'accumulo di fattori inducibili dall’ipossia ( HIF ) che stimolano l'angiogenesi attraverso il fattore di crescita vascolare endoteliale ed il suo recettore ( VEGF e VEGFR, rispettivamente ).

Il carcinoma renale papillare ereditario è una malattia ereditaria con un modello di trasmissione autosomica dominante; gli individui affetti sviluppano un carcinoma renale papillare bilaterale multifocale.
Sono state identificate mutazioni germinali nel dominio della tirosin-chinasi del gene MET.

Gli individui affetti da oncocitoma renale familiare sono in grado di sviluppare oncocitoma multifocale bilaterale, o neoplasie oncocitiche nel rene.
La sindrome di Birt-Hogg-Dubé è una sindrome ereditaria cutanea. I pazienti con la sindrome di Birt-Hogg-Dubé hanno una predisposizione ereditaria dominante a sviluppare tumori benigni del follicolo pilifero ( ad esempio fibrofolliculomi ), prevalentemente su viso, collo e tronco superiore, e sono a rischio di sviluppare tumori renali, polipi o tumori del colon e cisti polmonari.

Etnia

Il carcinoma renale è più comune nelle persone di discendenza europea settentrionale ( paesi scandinavi ) e nord-americani che in quelli di discendenza africana o asiatica. Negli Stati Uniti, la sua incidenza è leggermente più alta tra gli afro-americani che tra i bianchi: 21.3 contro 19.2 per 100.000 abitanti negli uomini e 10.3 contro 9.9 per 100.000 abitanti nelle donne.

Sesso

Il carcinoma renale ha una prevalenza maschio-femmina di 1.6 a 1.

Età

Dal 2002 al 2006, l'età media alla diagnosi è stata di 64 anni, tuttavia, la malattia è stata segnalata nelle persone più giovani che appartengono a gruppi familiari a rischio.

Storia clinica

Il carcinoma a cellule renali può rimanere clinicamente occulto per gran parte del suo corso.
La classica triade di dolore al fianco, ematuria e massa localizzata nel fianco è rara ( 10% ) ed è indicativa di una patologia avanzata.
Circa il 25-30% dei pazienti è asintomatico e i loro carcinomi a cellule renali vengono individuati casualmente dopo esami radiografici.

La maggior parte delle presentazioni comuni del carcinoma renale comprende ematuria ( 40% ), dolore al fianco ( 40% ), massa palpabile situata nel fianco o in addome ( 25% ). Altri segni e sintomi possibili sono perdita di peso ( 33% ), febbre ( 20% ), ipertensione ( 20% ), ipercalcemia ( 5% ), sudorazione notturna, malessere, varicocele ( solitamente sul lato sinistro, dovuto a ostruzione della vena del testicolo ) ( 2% degli uomini ).

Il carcinoma renale è un tumore unico e impegnativo a causa del frequente verificarsi di sindromi paraneoplastiche, tra cui ipercalcemia, eritrocitosi, e disfunzioni epatiche non-metastatiche ( ad esempio, la sindrome di Stauffer ). Anche polineuromiopatia, amiloidosi, anemia, febbre, cachessia, perdita di peso, dermatomiosite, aumento della velocità di sedimentazione eritrocitaria, e ipertensione sono associate al carcinoma a cellule renali.

Il rilascio di citochine da parte del tumore provoca queste condizioni paraneoplastiche. La risoluzione dei sintomi o delle alterazioni biochimiche potrebbe seguire un trattamento efficace del tumore primario o dei foci metastatici.

Storia fisica

Un’imponente ematuria con coaguli vermiformi suggerisce sanguinamento del tratto urinario superiore. Si può sospettare ipertensione, adenopatia sovraclaveare, e massa al fianco o addominale in presenza di rumori di soffio all’auscultazione.

Circa il 30% dei pazienti con carcinoma renale presenta la patologia in forma metastatica.
L'esame obiettivo deve includere una valutazione approfondita per rilevare la malattia metastatica. Gli organi coinvolti sono: polmone ( 75% ), tessuti molli ( 36% ), ossa ( 20% ), fegato ( 18% ), siti cutanei ( 8% ), sistema nervoso centrale ( 8% ). Il varicocele e la presenza di sindromi paraneoplastiche sollevano il sospetto clinico di questa diagnosi.

Cause

Un certo numero di fattori ambientali e genetici sono stati studiati come possibili cause di carcinoma a cellule renali.

Il fumo di sigaretta raddoppia il rischio di carcinoma a cellule renali e contribuisce a ben un terzo dei casi. Il rischio sembra aumentare con la quantità di fumo in modo dose-dipendente.

L'obesità è un altro fattore di rischio, in particolare nelle donne; l’aumento del peso corporeo ha un rapporto lineare con il rischio crescente.
Anche l'ipertensione può essere associata ad una aumentata incidenza di carcinoma a cellule renali.

Analgesici contenenti Fenacetina assunti in grandi quantità possono essere associati ad aumentata incidenza di carcinoma a cellule renali. Vi è una maggiore incidenza di malattia cistica acquisita del rene in pazienti sottoposti a dialisi renale a lungo termine; questo predispone al carcinoma renale.

Ulteriori cause possono essere sclerosi tuberosa, trapianto renale ( poiché una malattia renale cistica acquisita dal rene nativo può predisporre anche a carcinoma renale nei pazienti che hanno subito un trapianto di rene ), e malattia di von Hipple-Lindau, ereditaria e associata al carcinoma a cellule renali.

Diagnosi differenziale

Le diagnosi differenziali del carcinoma renale sono linfoma non-Hodgkin, pielonefrite acuta e cronica, tumore di Wilms. Altre problematiche che possono essere prese in considerazione sono ascesso, angiomiolipoma ( neoplasia benigna ), oncocitoma ( neoplasia benigna ), metastasi da tumore primario distante, melanoma metastatico, adenoma renale ( neoplasia benigna ), cisti renale, infarto renale, sarcoma, carcinoma a cellule di transizione della pelvi renale.

Diagnosi

Esami di laboratorio - Gli studi eseguiti in laboratorio nella valutazione del carcinoma a cellule renali dovrebbero includere inizialmente ricerche per le sindromi paraneoplastiche; gli studi preliminari sono analisi delle urine, emocromo completo con formula leucocitaria e con differenziale, elettroliti, profilo renale.
Altri esami di laboratorio sono test di funzionalità epatica ( AST e ALT ), livelli di calcio, tasso di eritrosedimentazione, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivata, altri test indicati a seconda dei sintomi.

Studi di imaging - Una grande percentuale di pazienti con diagnosi di tumore renale presentano piccoli tumori scoperti incidentalmente con studi di imaging. Per valutare e stadiare le masse renali vengono impiegate: urografia escretoria, tomografia computerizzata, ecografia, arteriografia, venografia, risonanza magnetica, PET.
Determinare se una massa renale occupante spazio sia benigna o maligna può essere difficile. Gli studi radiologici dovrebbero essere adattati per consentire un’ulteriore caratterizzazione delle masse renali, in modo che i tumori non-maligni possano essere differenziati da quelli maligni.
L’urografia escretoria non è usata frequentemente nella valutazione iniziale delle masse renali a causa della sua scarsa sensibilità e specificità. Un tumore di dimensioni da piccole a medie potrebbe essere ignorato dall’urografia escretoria.
La tomografia computerizzata a scansioni con contrasto è diventata la procedura di imaging di scelta per la diagnosi e la stadiazione del carcinoma renale e ha praticamente sostituito l’urografia escretoria e l’ecografia renale. Nella maggior parte dei casi, la tomografia computerizzata può differenziare masse cistiche da masse solide e fornisce informazioni sul coinvolgimento dei linfonodi, della vena renale e della vena cava inferiore.
L’esame ecografico può essere utile nella valutazione di eventuali lesioni cistiche renali se la tomografia computerizzata non è conclusiva. I grandi tumori papillari renali spesso non sono rilevabili con l'ecografia renale.
L’arteriografia renale non è oggi utilizzata nella valutazione di una massa renale sospetta tanto frequentemente quanto lo era in passato. Quando si sospetta il coinvolgimento della vena cava inferiore viene utilizzata una cavografia della vena cava inferiore o un’angiografia con risonanza magnetica.
La risonanza magnetica è attualmente la tecnica di imaging preferita. La conoscenza del coinvolgimento della vena cava inferiore è importante nella gestione dell'aspetto vascolare delle procedure operatorie.
La scintigrafia ossea è raccomandata nei pazienti con sintomi ossei e un elevato livello di fosfatasi alcalina. L’utilizzo della PET resta controverso nel tumore del rene; si ha una migliore sensibilità nel rilevare lesioni metastatiche piuttosto che nel determinare la presenza di tumore nel sito renale primario.

Procedure - La puntura percutanea della cisti e l'analisi del liquido viene usata nella valutazione delle lesioni cistiche renali potenzialmente maligne rilevate con l'ecografia o con la tomografia computerizzata.

Risultati istologici - Il carcinoma a cellule renali ha 5 sottotipi istologici: a cellule chiare ( 75% ), cromofilo ( 15% ), cromofobo( 5% ), oncocitoma ( 3% ), e del dotto collettore ( 2% ).
Raramente cellule chiare con un citoplasma ricco di lipidi e glicogeno caratterizzano il carcinoma a cellule chiare, che presenta più facilmente una delezione 3p. I tumori cromofili tendono ad essere bilaterali e multifocali e possono avere trisomia 7 e/o trisomia 17. Grandi cellule poligonali con citoplasma pallido reticolare caratterizzano il carcinoma cromofobo, che non presenta delezione 3p.
L’oncocitoma renale è costituito prevalentemente da cellule eosinofile, in un modello caratteristico nidificato, che raramente metastatizzano e non presentano delezione 3p o trisomia 7 o 17.
Il carcinoma del dotto collettore è una variante insolita caratterizzata da un decorso clinico molto aggressivo. Questo tende a colpire i pazienti più giovani e può presentarsi come una malattia locale o diffusa e avanzata. Queste cellule possono avere tre diversi tipi di modelli di crescita: ( 1 ) acinoso; ( 2 ) sarcomatoide; ( 3 ) tubulopapillare. La variante sarcomatoide, che può verificarsi con qualsiasi tipo istologico cellulare, è associata ad una prognosi significativamente più infausta.

Stadiazione - La modifica di Robson del sistema di Flocks e Kadesky è semplice ed è usata comunemente nella pratica clinica. Questo sistema è stato progettato per correlare lo stadio alla presentazione con la prognosi.
Il sistema di stadiazione di Robson è il seguente: Stadio I: il tumore è confinato all'interno della capsula del rene; Stadio II: il tumore invade il grasso perirenale, ma è ancora contenuto all'interno della fascia di Gerota; Stadio III: il tumore invade la vena renale o la vena cava inferiore ( A ), o c’è coinvolgimento dei linfonodi regionali ( B ), o entrambi ( C ); Stadio IV: il tumore invade i visceri adiacenti ( ad esclusione del surrene omolaterale ) o ci sono metastasi a distanza

La classificazione di tumore, linfonodi, e metastasi ( TNM ) è approvata dall’American Joint Committee on Cancer ( AJCC ). Il principale vantaggio del sistema TNM è che differenzia nettamente gli individui con trombi tumorali da quelli con patologia linfonodale locale.

Nel sistema Robson, lo stadio III della malattia comprende sia il coinvolgimento della vena cava inferiore ( stadio IIIA ) sia metastasi dei linfonodi locali ( stadio IIIB ). Anche se i pazienti con carcinoma renale allo stadio IIIB di Robson hanno visto diminuire molto i tassi di sopravvivenza, la prognosi per i pazienti con carcinoma renale allo stadio IIIA di Robson non è nettamente diversa da quella per i pazienti con carcinoma renale allo stadio I o II di Robson.

Il sistema di classificazione TNM è il seguente: Tumore primitivo ( T ); TX - Il tumore primitivo non può essere valutato; T0 - Nessuna evidenza di tumore primitivo; T1 - Tumore di 7 cm o più piccolo come dimensione massima, limitato al rene; T2 - Tumore più grande di 7 cm come dimensione massima, limitato al rene; T3 - Tumore che si estende nelle vene maggiori o invade la ghiandola surrenale o i tessuti perirenali, ma non oltre la fascia di Gerota; T3a - Tumore che invade la ghiandola surrenale o i tessuti perirenali, ma non oltre la fascia di Gerota; T3b - Tumore che si estende macroscopicamente nelle vene renali o nella vena cava sotto il diaframma; T3c - Tumore che si estende macroscopicamente nelle vene renali o nella vena cava sopra il diaframma; T4 - tumore che invade oltre la fascia di Gerota. - Linfonodi regionali ( N ) La lateralità non incide sulla classificazione: NX - I linfonodi regionali non possono essere valutati; N0 - Nessuna metastasi dei linfonodi regionali; N1 - Metastasi in un singolo linfonodo regionale; N2 - Metastasi in più di un linfonodo regionale. - Metastasi a distanza ( M ): MX - Metastasi a distanza che non può essere valutata; M0 - Nessuna metastasi a distanza; M1 – Metastasi a distanza.

Stadi AJCC: Stadio AJCC I - T1, N0, M0; Stadio AJCC II - T2, N0, M0; Stadio AJCC III - T1-2, N1, M0 o T3a-c, N0-1, M0; Stadio AJCC IV - T4; o ogni T, N2, M0, o ogni T, ogni N, M1

La divisione dei pazienti con carcinoma a cellule renali in gruppi a rischio basso, medio, e alto, con o senza metastasi può essere utile nella scelta di una terapia appropriata. ( Xagena_2010 )

Sachdeva K et al, The Year in Medicine 2010



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