Olaparib ( Lynparza ) riduce il rischio di progressione della malattia o di morte del 51% in uomini con mutazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ). È il primo studio positivo di fase III che ha valutato una terapia specifica in una popolazione di pazienti con cancro alla prostata selezionata in base allo stato mutazionale di alcuni geni.

Sono stati presentati i risultati dello studio di fase III PROfound che ha esaminato 387 uomini con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) e con una mutazione dei geni di riparazione della ricombinazione omologa ( HRRm ) e progressione della malattia durante il precedente trattamento con nuovi farmaci ormonali ( Abiraterone o Enzalutamide ).

Lo studio è stato disegnato per analizzare due coorti di pazienti maschi con geni HRRm.
L'endpoint primario è stato misurato in quelli con mutazioni dei geni BRCA1/2 o ATM e successivamente, se si osservava beneficio clinico di Olaparib, veniva eseguita un'analisi formale della popolazione totale dello studio nei pazienti con geni HRRm ( BRCA1/2, ATM, CDK12 e 11 altri geni HRRm ) ( endpoint secondario ).

I risultati hanno indicato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante con Olaparib in termini di sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS, endpoint primario ), migliorando il tempo di sopravvivenza senza progressione della malattia o di morte dei pazienti con cancro mCRPC e mutazioni BRCA1/2 o ATM con una mediana di 7.4 mesi versus 3.6 mesi in quelli trattati con Abiraterone o Enzalutamide ( hazard ratio, HR 0.34 [ IC 95%, 0.25-0.47 ], p inferiore a 0.0001 ).
Olaparib ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 66% in questi pazienti.

Lo studio ha anche raggiunto l'endpoint secondario di sopravvivenza rPFS nella popolazione totale con HRRm, dove Olaparib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 51% e ha migliorato la sopravvivenza rPFS raggiungendo una mediana di 5.8 mesi versus 3.5 mesi con Abiraterone o Enzalutamide ( HR 0.49 [ IC 95%, 0.38-0.63 ], p inferiore a 0.0001 ).

I dati hanno anche mostrato, al momento di questa analisi ad interim, un trend di miglioramento della sopravvivenza globale ( OS ) nei due gruppi, altro endpoint secondario.
Olaparib ha aumentato la sopravvivenza globale a una mediana di 18.5 mesi versus 15.1 mesi con Abiraterone o Enzalutamide negli uomini con tumori con mutazioni BRCA1/2 o ATM ( HR 0.64 [ IC 95%, 0.43-0.97 ], p inferiore a 0.0173 ), di cui l’81% aveva iniziato con Abiraterone o Enzalutamide e, dopo conferma di progressione della malattia, erano passati al trattamento con Olaparib.
All’analisi ad interim, l’endpoint di sopravvivenza globale non ha raggiunto il livello di significatività statistica.
Una tendenza simile nella sopravvivenza globale è stata osservata in questa analisi ad interim nella popolazione con HRRm con una sopravvivenza globale mediana di 17.5 mesi per i pazienti trattati con Olaparib versus 14.3 mesi con Abiraterone o Enzalutamide ( HR 0.67 [ IC 95%, 0.49-0.93 ] ).

Lo studio ha mostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) confermato come endpoint secondario del 33.3% con Olaparib rispetto al 2.3% con Abiraterone o Enzalutamide in pazienti con tumori con mutazioni BRCA1/2 o ATM ( p inferiore a 0.0001 ).
In una analisi esplorativa per la popolazione totale HRRm, l’ORR confermato era del 21.7% per Olaparib rispetto al 4.5% con Abiraterone o Enzalutamide.

Il profilo di sicurezza e tolleranza di Olaparib nello studio PROfound si è mostrato in linea con quanto precedentemente osservato.
Gli eventi avversi più comuni ( 20% o percentuale superiore ) sono stati: anemia ( 47% vs 15% ), nausea ( 41% vs 19% ), fatigue e astenia ( 41% vs 32% ), diminuzione dell'appetito ( 30% vs 18% ), e diarrea ( 21% vs 7% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati: anemia ( 22% vs 5% ), fatigue e astenia ( 3% vs 5% ), vomito ( 2% vs 1% ), dispnea ( 2% vs 0% ), infezioni del tratto urinario ( 2% vs 4% ), nausea ( 1% vs 0% ), diminuzione dell’appetito ( 1% ognuno ), diarrea ( 1% vs 0% ), mal di schiena ( 1% vs 2% ).
Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 16% dei pazienti Olaparib, versus 9% con Abiraterone ed Enzalutamide.

HRR ha un ruolo significativo nel mantenimento della stabilità genomica e nella soppressione della crescita del tumore riparando il DNA danneggiato.
Mutazioni o deficienze di HRR, compresi i geni ATM e BRCA 1/2, aumentano il rischio di sviluppare tumore del seno, dell’ovaio, del pancreas, della prostata e altri.

Olaparib è un inibitore, first-in-class, della poli ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) e il primo trattamento mirato che blocca la risposta al danno del DNA ( DDR ) in cellule e tumori che presentano una deficienza della riparazione di ricombinazione omologa ( HRR ), come le mutazioni BRCA1 e/o BRCA2.
L’inibizione di PARP con Olaparib porta al blocco di PARP legato alle brecce della singola catena di DNA, fermando le forchette di replicazione, il loro collasso e la generazione di brecce nella doppia catena del DNA e alla morte delle cellule tumorali.

Il tumore della prostata è la seconda più comune forma di cancro negli uomini, con una stima di 1.6 milioni di nuovi casi al mondo nel 2015, ed è stato associato a un significativo tasso di mortalità.
Lo sviluppo del tumore prostatico è spesso guidato dagli ormoni maschili, gli androgeni, tra cui il testosterone.
Il carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico ( mCRPC ) si manifesta quando il cancro alla prostata cresce e si diffonde alle altre parti del corpo malgrado la somministrazione della terapia di deprivazione androgenica per bloccare l'azione degli ormoni sessuali maschili.
Circa il 10-20% dei maschi con tumore della prostata avanzato svilupperà mCRPC entro cinque anni e almeno l'84% di questi manifesterà metastasi al momento della diagnosi di CRPC.
Tra gli uomini che non presentano metastasi alla diagnosi di CRPC, il 33% le svilupperà probabilmente entro due anni.
Nonostante una maggiore disponibilità di terapie per il cancro alla prostata resistente alla castrazione, metastatico, la sopravvivenza a cinque anni rimane ancora bassa. ( Xagena_2019 )

Fonte: AstraZeneca, 2019

Xagena_Medicina_2019