Xarelto, il cui principio attivo è Rivaroxaban, trova indicazione nella prevenzione del tromboembolismo venoso ( TEV ) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina ( fattore II attivato ) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina ( PT ) è influenzato da Rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche ( valore r uguale a 0.98 ). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR ( International Normalized Ratio ) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT ( Neoplastin ) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse ( cioè quando l’effetto è massimo ) sono stati compresi tra 13 e 25 s ( valori al basale prima dell’intervento chirurgico da 12 a 15 s ). Il tempo di tromboplastina parziale attivata ( aPTT ) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di Rivaroxaban. Anche l’attività anti-fattore Xa è influenzata da Rivaroxaban, ma non sono disponibili standard di calibrazione. Durante il trattamento con Rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica.

Il programma clinico di Rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di Rivaroxaban nella prevenzione del tromboembolismo venoso, cioè della trombosi venosa profonda prossimale e distale e dell’embolia polmonare nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9.500 pazienti ( 7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio ) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.
Il trattamento con Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno ( od ), iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento, è stato paragonato al trattamento con Enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’intervento.
In tutti e tre gli studi di fase III, Rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza degli episodi tromboemboici totali ( qualsiasi trombosi venosa profonda rilevata tramite venografia o sintomatica, embolia polmonare non-fatale e decesso) e di tromboembolismo venoso maggiore ( trombosi venosa profonda prossimale, embolia polmonare non-fatale e decesso correlato a tromboembolismo venoso ), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi, la frequenza di eventi tromboembolici sintomatici ( trombosi venosa profonda sintomatica, embolia polmonare non-fatale, decesso correlato a tromboembolismo venoso ) è stata inferiore nei pazienti trattati con Rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con Enoxaparina. Le frequenze di comparsa dell’endpoint principale di sicurezza, le emorragie maggiori, sono risultate paragonabili nei pazienti trattati con Rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con Enoxaparina 40 mg.
L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione degli episodi tromboembolici totali, tromboembolismo maggiore maggiore e sintomatico con Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a Enoxaparina 40 mg una volta al giorno.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMA ) ha differito l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento - La biodisponibilità assoluta di Rivaroxaban è alta ( 80-100% ) per la dose da 10 mg. Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime ( Cmax ) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non-influisce su AUC o Cmax di Rivaroxaban alla dose di 10 mg. La dose di Rivaroxaban da 10 mg può essere assunta indipendentemente dai pasti. La farmacocinetica del Rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, Rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Ciò è più marcato a digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di Rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale ( CV% ) compresa tra il 30 e il 40%, con l’eccezione del giorno dell’intervento chirurgico e del giorno successivo, quando la variabilità di esposizione è alta ( 70% ).

Distribuzione - Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92-95%, la componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.

Metabolismo ed eliminazione - Approssimativamente i due terzi della dose somministrata di Rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Circa un terzo della dose somministrata di Rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale, nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, Rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp ( glicoproteina P ) e Bcrp ( breast cancer resistance protein ). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/ora, Rivaroxaban può essere definito un farmaco a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose da 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4.5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose da 10 mg, l’eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento, con emivite terminali medie di 7-11 ore.

Popolazioni particolari

Sesso - Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.

Popolazione anziana - Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1.5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale ( apparente ). Non è necessario alcun adattamento posologico.

Categorie di peso - I valori estremi di peso corporeo ( inferiore a 50 kg o superiore a 120 kg ) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban ( meno del 25% ). Non è necessario alcun adattamento posologico.

Differenze interetniche - Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e farmacodinamica di Rivaroxaban.

Insufficienza epatica - Nei pazienti cirrotici con lieve insufficienza epatica ( classificati come Child Pugh A ) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di Rivaroxaban ( aumento medio di 1.2 volte dell’AUC di Rivaroxaban ), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata insufficienza epatica ( classificati come Child Pugh B ), l’AUC media di Rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2.3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non-legato è risultata aumentata di 2.6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di Rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata insufficienza renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave insufficienza epatica.L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2.6 volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica rispetto ai volontari sani; anche il PT è risultato aumentato di 2.1 volte. I pazienti con moderata insufficienza epatica sono risultati più sensibili a Rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante. Xarelto può essere impiegato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica ( Child Pugh B ), se questa non è associata a coagulopatia.

Insufficienza renale - È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a Rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato con la determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con insufficienza renale lieve ( clearance della creatinina 50-80 ml/min ), moderata ( clearance della creatinina 30-49 ml/min ) e grave ( clearance della creatinina 15-29 ml/min ), le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban ( AUC ) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1.4, 1.5 e 1.6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1.5, 1.9 e 2.0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1.3, 2.2 e 2.4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che Rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min.

Rapporto farmacocinetica / farmacodinamica - Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica ( FC/FD ) tra la concentrazione plasmatica di Rivaroxaban e diversi endpoint FD ( inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest ) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi ( 5-30 mg bid ). Rivaroxaban 10 mg od ha dato luogo a una Cmax all’equilibrio di circa 125 microg/l. Il rapporto fra la concentrazione di Rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, lo slope differiva considerevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, la PT basale è stata di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/( 100 microg/l ). I risultati delle analisi FC/FD in fase II sono stati comparabili ai dati stabiliti nei soggetti sani. Nei pazienti, il fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazione pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all’intervento e lo stadio stazionario.

Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di 10 mg di Rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta 6-10 ore dopo l’intervento, a condizione che sia stata ottenuta l’emostasi.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico: nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane; nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno seguente con l'assunzione monogiornaliera abituale.
Xarelto può essere assunto indipendentemente dai pasti.

a) Insufficienza renale - Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con lieve insufficienza renale ( clearance della creatinina 50-80 ml/min ) o moderata insufficienza renale ( clearance della creatinina 30-49 ml/min ). I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave insufficienza renale ( clearance della creatinina 15-29 ml/min ) hanno indicato che le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban aumentano in misura significativa in questa popolazione di pazienti. Pertanto, Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min.
b) Insufficienza epatica - Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo. Xarelto può essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica ( Child Pugh B ), se questa non è associata a coagulopatia. Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con altre patologie epatiche.
c) Popolazione anziana - Nessun adattamento posologico.
d) Peso corporeo - Nessun adattamento posologico.
e) Sesso - Nessun adattamento posologico.
f) Popolazione pediatrica - La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state valutate. In assenza di dati, l’uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.

Modo di somministrazione

Xarelto viene somministrato per via orale.

Controindicazioni

Xarelto è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, nelle emorragie clinicamente significative in atto, nelle patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, e in gravidanza e allattamento.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

a) Rischio emorragico - Diverse sottopopolazioni di pazienti hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio riguardo ai segni di complicanze emorragiche dopo l’inizio del trattamento. Tale monitoraggio può essere effettuato con visite mediche regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e determinazioni periodiche dell’emoglobina. Ogni riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
b) Insufficienza renale - Nei pazienti con grave insufficienza renale ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ), i livelli plasmatici di Rivaroxaban possono aumentare in misura significativa; ciò può aumentare il rischio emorragico. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata ( clearance della creatinina 30-49 ml/min ) trattati contemporaneamente con altri medicinali che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban.
c) Insufficienza epatica - Nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica ( classificati come Child Pugh B ), i livelli plasmatici di Rivaroxaban possono essere significativamente aumentati, con conseguente possibile aumento del rischio emorragico. Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante. Xarelto può essere impiegato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica ( Child Pugh B ), se questa non è associata a coagulopatia.

b) Interazioni con altri medicinali - L’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica ( quali Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo e Posaconazolo ) o inibitori delle proteasi HIV ( ad es. Ritonavir ). Tali sostanze attive sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-glicoproteina ( P-gp ) e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban in misura clinicamente rilevante: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. E’ prevedibile che il Fluconazolo abbia un effetto minore sull’esposizione a Rivaroxaban e può essere somministrato contemporaneamente con cautela. Deve essere usata cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ), Acido Acetilsalicilico, gli antiaggreganti piastrinici o altri agenti antitrombotici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico.

c) Altri fattori di rischio emorragico - Come gli altri agenti antitrombotici, Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti, ipertensione arteriosa grave non-controllata, ulcere gastrointestinali attive, ulcere gastrointestinali recenti, retinopatia vascolare, recente emorragia endocranica o endocerebrale, anomalie vascolari endospinali o endocerebrali, recente chirurgia cerebrale, spinale od oculare.

d) Chirurgia delle fratture di anca - Rivaroxaban non è stato valutato in studi clinici in pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l’efficacia e la sicurezza in questi pazienti. Perciò, Rivaroxaban non è raccomandato in questi pazienti.

e) Anestesia o puntura spinale / epidurale - In caso di anestesia neurassiale ( anestesia spinale / epidurale ) o puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche ( ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicole ). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Un catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 ore dopo l’ultima somministrazione di Rivaroxaban. La dose successiva di Rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo la rimozione del catetere. In caso di puntura traumatica, la somministrazione di Rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.

f) Interazioni con induttori di CYP3A4 - L’uso concomitante di Rivaroxaban assieme a induttori potenti di CYP3A4 ( es. Rifampicina, Fenitoina, Carbamazepina, Fenobarbitale o Iberico ) può provocare ridotte concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban. Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno somministrati con cautela contemporaneamente.

g) Informazioni sugli eccipienti Xarelto contiene Lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

A) Inibitori CYP3A4 e P-gp - La somministrazione congiunta di Rivaroxaban e Ketoconazolo ( 400 mg una volta al giorno [od] ) o Ritonavir ( 600 mg due volte al giorno [bid] ) ha indotto un aumento di 2.6-2.5 volte dell’AUC media di Rivaroxaban e un aumento di 1.7-1.6 volte della Cmax media di Rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici, quali Ketoconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo e Posaconazolo, per via sistemica o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp. Il Fluconazolo dovrebbe avere un effetto minore sull’esposizione a Rivaroxaban e può essere somministrato contemporaneamente con cautela. Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di Rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban in misura minore. Claritromicina ( 500 mg bid ), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1.5 volte dell’AUC media di Rivaroxaban e un aumento di 1.4 volte di Cmax. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. Eritromicina ( 500 mg tre volte al giorno [ tid] ), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1.3 volte dell’AUC media e Cmax media di Rivaroxaban. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.

B) Anticoagulanti - Dopo somministrazione congiunta di Enoxaparina ( 40 mg dose singola ) e Rivaroxaban ( 10 mg dose singola ) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione ( PT, aPTT ). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di Rivaroxaban. A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante.

C) Farmaci antinfiammatori / antiaggreganti piastrinici - Dopo somministrazione congiunta di Rivaroxaban e 500 mg di Naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di Rivaroxaban e 500 mg di Acido Acetilsalicilico ( Aspirina ). Clopidogrel ( dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg ) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica, ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non-correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Deve essere usata cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS ( compreso Acido Acetilsalicilico ) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico.

D) Induttori di CYP3A4 - La somministrazione congiunta di Rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 Rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di Rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso congiunto di Rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 ( ad es. Fenitoina, Carbamazepina, Fenobarbitale o Erba di S.Giovanni ) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di Rivaroxaban. Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno somministrati contemporaneamente con cautela.

E) Altre terapie congiunte - Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di Rivaroxaban e Midazolam ( substrato di CYP3A4 ), Digossina ( substrato di P-gp ) o Atorvastatina ( substrato di CYP3A4 e P-gp ). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo.

F) Parametri di laboratorio - I parametri della coagulazione ( ad es. PT, aPTT, HepTest ) sono alterati come previsto per via del meccanismo d’azione di Rivaroxaban.

Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità - Nell’uomo non sono stati condotti studi specifici con Rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti.

Gravidanza - Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del Rivaroxaban in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che Rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Rivaroxaban.

Allattamento - Non sono disponibili dati sull’uso di Rivaroxaban durante l’allattamento. I dati ricavati dagli animali indicano che Rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto è controindicato durante l’allattamento. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere / rinunciare alla terapia.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xarelto ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope e capogiri sono state riportate come comuni. I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Rivaroxaban 10 mg è stata determinata in quattro studi di fase III ( RECORD 1-4 ) comprendenti 6.097 pazienti esposti a Rivaroxaban e sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori ( sostituzione totale di anca o ginocchio ), trattati per un massimo di 39 giorni. Complessivamente, circa il 14% dei pazienti trattati ha manifestato reazioni avverse. Emorragie o anemia si sono manifestate, rispettivamente, nel 3.3% e 1% circa dei pazienti. Altre reazioni avverse comuni sono state nausea, aumento della GGT e aumento delle transaminasi. Le reazioni avverse devono essere interpretate nel contesto chirurgico.

La frequenza delle reazioni avverse osservate con Xarelto negli studi di fase III in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione di anca o ginocchio è stata definita come segue: Comune: maggiore o uguale a 1/100, minore di 1/10; Non-comune: maggiore o uguale a 1/1.000, minore di 1/100; Raro: maggiore o uguale a 1/10.000, minore di 1/1.000; Non-nota ( la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili ).

Reazioni avverse emerse dal trattamento: Patologie del sistema emolinfopoietico Non-comune: anemia ( inclusi i rispettivi parametri di laboratorio ), trombocitemia ( inclusi aumento della conta piastrinica ) - Disturbi del sistema immunitario Non-comune: dermatite allergica; Raro: ipersensibilità - Patologie del sistema nervoso Non-comune: capogiri, cefalea; Raro: sincope ( inclusa perdita di coscienza ) - Patologie cardiache Non-comune: tachicardia - Patologie vascolari Comune: emorragia postprocedurale ( inclusa anemia postoperatoria ed emorragia dalle ferite ); Non-comune: ematoma ( inclusa casi rari di emorragia muscolare ), emorragia dell’apparato gastrointestinale ( inclusa emorragia gengivale, emorragia rettale, ematemesi ), emorragia dell’apparato urogenitale, ipotensione ( inclusa riduzione della pressione arteriosa, ipotensione procedurale ), epistassi; Non-nota: emorragia in un organo critico ( ad es. cervello ), emorragia surrenale, emorragia congiuntivale, emottisi, pseudoaneurisma dopo intervento percutaneo ) - Patologie gastrointestinali Comune: nausea; Non-comune: costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale ( incluso dolore addominale alto, fastidio allo stomaco ), dispepsia ( incluso fastidio epigastrico ), bocca asciutta, vomito - Patologie epatobiliari Raro: disfunzione epatica; Non-nota: ittero - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non-comune: prurito ( incluso rari casi di prurito Generalizzato ), rash, contusioni; Raro: orticaria ( inclusi rari casi di orticaria generalizzata ) - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non-comune: dolore alle estremità; Non-nota: sindrome compartimentale secondaria all’emorragia - Patologie renali e urinarie Non-comune: insufficienza renale ( incluso aumento della creatininemia, aumento dell’uremia ); Non-nota: insufficienza renale / insufficienza renale acuta secondaria a un’emorragia in grado di causare ipoperfusione - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: febbre, edema periferico; Non-comune: edema localizzato, riduzione delle forze e dell’energia ( incluso affaticamento, astenia ); Raro: sensazione di malessere ( incluso malore ) - Esami diagnostici Comune: aumento della GGT, aumento delle transaminasi ( incluso aumento ALT o AST ); Non-comune: aumento della lipasi, dell’amilasi, della bilirubinemia, della LDH, della fosfatasi alcalina; Raro: aumento della bilirubina coniugata ( con o senza contemporaneo aumento di ALT ) - Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non-comune: secrezione dalle ferite.

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità ( compresa l’eventualità di esito fatale ) variano a seconda della sede e dell’entità o portata dell’emorragia e/o dell’anemia. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi.
Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, possono manifestarsi sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Inoltre possono presentarsi le note complicanze secondarie alle emorragie, come la sindrome compartimentale o l’insufficienza renale. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Sovradosaggio

Per le sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio dopo somministrazione di Rivaroxaban può indurre complicazioni emorragiche. Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di Rivaroxaban. In caso di sovradosaggio di Rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di Carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
In caso di sanguinamento, la gestione dell’emorragia può comprendere le fasi seguenti: rinvio della somministrazione successiva di Rivaroxaban o interruzione del trattamento, come opportuno. Rivaroxaban ha un’emivita media compresa tra 7 e 11 ore; prendere in considerazione un trattamento sintomatico appropriato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, sostituzione dei liquidi e supporto emodinamico, trasfusioni di sangue o di emoderivati.
Se un’emorragia pericolosa per la vita non può essere controllata con le misure descritte, può essere considerata la somministrazione del fattore VIIa ricombinate. Tuttavia, ad oggi non esiste esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con Rivaroxaban. La raccomandazione si basa su limitati dati pre-clinici. Andrebbe considerato e titolato il ridosaggio del fattore VIIa ricombinante a seconda del miglioramento del sanguinamento. Non si ritiene che la Protamina solfato e la Vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di Rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con gli emostatici sistemici ( ad es. Desmopressina, Aprotinina, Acido Tranexamico, Acido Aminocaproico ) nei soggetti trattati con Rivaroxaban. A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche, non si ritiene che Rivaroxaban sia dializzabile. ( Xagena_2011 )

Fonte: Scheda tecnica di Xarelto, 2011



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