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Entrectinib induce risposte rapide e durature nei tumori pediatrici con fusioni geniche


I risultati di uno studio di fase 1/1b hanno mostrato che i bambini con tumori del sistema nervoso centrale o altri tumori solidi con specifiche fusioni geniche hanno risposto al trattamento con Entrectinib, un inibitore tirosin-chinasico.

Tutti e 12 i pazienti che hanno risposto al trattamento con Entrectinib presentavano fusioni di geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK o una mutazione ALK.
Le risposte sono state rapide e durature.

Lo studio STARTRK-NG ha arruolato 29 bambini ( età mediana, 7 anni; intervallo, da 4.9 mesi a 20 anni, 51.7% di sesso maschile ) con neuroblastoma, tumori del sistema nervoso centrale o altri tumori solidi in 21 Centri nel Nord America nel periodo 2016-2018.

Nella prima fase dello studio, l'obiettivo degli sperimentatori è stato quello di determinare la dose ottimale di Entrectinib.
E' stato ampliato lo studio per valutare i pazienti con tumori che avevano alterazioni geniche NTRK1/2/3, ROS1 e ALK; 12 dei 29 pazienti presentavano tumori con fusioni o mutazioni del gene NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

La dose di Entrectinib variava da 250 a 750 mg/m2 ogni giorno nella fase di individuazione della dose dello studio.
Le risposte al trattamento si sono verificate a dosi di 400 mg/m2.
La dose raccomandata per la porzione basket di fase 1b era 550 mg/m2 al giorno ( n=7 ) o 400 mg/m2 al giorno ( n = 6 ) nei pazienti che non potevano ingerire una capsula.

La durata mediana della terapia con Entrectinib è stata di 85 giorni ( range, 6-592 ), con una durata mediana di 281 giorni ( range, 56-592 ) per i pazienti che hanno risposto alla terapia.
Il tempo mediano di risposta è stato di 57 giorni ( range 30-58 ).

I risultati hanno mostrato che Entrectinib era ben tollerato alla dose raccomandata. Tossicità dose-limitante inclusa elevata creatinina, disgeusia, stanchezza ed edema polmonare; l'aumento di peso è stato anche notato come un effetto sul bersaglio di Entrectinib.

Dodici dei 28 pazienti valutabili hanno risposto al trattamento. Tutti i responder avevano fusioni nei geni NTRK1/2/3, ROS1 o ALK ( n = 11 ) o una mutazione ALK ( n = 1 ).

Tra sei pazienti con tumori del sistema nervoso centrale di alto grado e fusioni di geni, uno con fusione ETV6-NTRK3 aveva una risposta completa; tre con una fusione confermata TPR-NTRK1, EEF1G-ROS1 o EML1-NTRK2 hanno ottenuto risposte parziali; uno con una fusione GOPC-ROS1 non-confermata ha presentato una risposta parziale e uno con una fusione KANK1-NTRK2 non era ancora stato valutato.

Otto pazienti con tumori solidi extracranici hanno ricevuto il farmaco in studio; uno con una fusione genica DCTN1-ALK ha ottenuto una risposta completa e cinque con altre fusioni ( TFG1-ROS1, EML4-NTRK3, ETV6-NTRK3, KIF5B-ALK e ETV6-NTRK3 ) hanno ottenuto risposte parziali.

Quindici pazienti con neuroblastoma sono stati trattati con Entrectinib e uno con una fusione del gene ALK F1174L ha ottenuto una risposta completa. ( Xagena2019 )

Fonte: ASCO ( American Society of Clinical Oncology ) Annual Meeting, 2019

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