Gli studi di associazione genome-wide ( GWAS, ricerche sull’intero genoma ) hanno identificato diverse varianti di rischio per la malattia di Alzheimer a insorgenza tardiva , ma senza effetti funzionali evidenti, mentre quelle a bassa frequenza, non-rilevabili dagli studi GWAS, sono ancora poco studiate.

PLD3 ( fosfolipasi D3 ) può avere un ruolo nella formazione di beta-amiloide, sostanza che si deposita in placche nel tessuto cerebrale dei pazienti con malattia Alzheimer.

L’obiettivo è stato quello di identificare varianti a bassa frequenza di PLD3 connesse con l’Alzheimer tardivo che avessero un effetto rilevante sul rischio di malattia e un chiaro ruolo funzionale.

E' stata applicata la tecnica del sequenziamento globale degli esoni in 14 famiglie affette da malattia di Alzheimer a insorgenza tardiva, e in diverse popolazioni di pazienti, confrontandoli con altrettanti soggetti non-malati.

Dai dati su oltre 11.000 casi e controlli di discendenza europea è stata scoperta una rara variante di PLD3, PLD3-Val232Met, strettamente legata alla malattia di Alzheimer a insorgenza tardiva.

L’analisi genetica di 4.387 casi e controlli europei e di 302 casi e controlli afro-americani, con sequenziamento completo della PLD3, ha mostrato che diverse varianti del gene PLD3 aumentano il rischio per la malattia di Alzheimer in entrambe le popolazioni.

Dalle colture cellulari è emersa una correlazione inversa tra PLD3 e beta-amiloide.

Complessivamente, questi risultati non solo indicano che le varianti PLD3 possono raddoppiare il rischio di malattia di Alzheimer a insorgenza tardiva, forse influenzando la produzione di beta-amiloide, ma anche forniscono un esempio di come l’analisi delle famiglie colpite può aiutare a identificare varianti esoniche rare con effetti sul rischio di malattia. ( Xagena_2013 )

Fonte: Nature, 2013

Xagena_Medicina_2013