Nella sindrome nefrosica, danni ai podociti del rene provocano grave ipercolesterolemia per la quale sono necessari nuovi trattamenti.
PCSK9 ( proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 ) è emerso come un importante regolatore dei livelli di colesterolo plasmatico e bersaglio terapeutico.

È stato valutato il ruolo di PCSK9 nel mediare l'ipercolesterolemia nella sindrome nefrosica.

PCSK9 e i lipidi plasmatici sono stati studiati nei pazienti con sindrome nefrosica, prima e dopo la remissione della malattia, in topi con ablazione genetica del podocita ( topi Pod-ATTAC, Podocyte Apoptosis Through Targeted Activation of Caspase-8 ) e topi trattati con siero nefrotossico ( NTS ), che innesca il danno immuno-mediato ai podociti.
Inoltre, topi con delezione epatica del gene PCSK9 sono stati trattati con siero nefrotossico per determinare il contributo di PCSK9 alla dislipidemia nella sindrome nefrosica.

I pazienti con sindrome nefrosica hanno mostrato una diminuzione del colesterolo plasmatico e di PCSK9 nel plasma alla remissione della malattia ( P minore di 0.05, n=47-50 ).
Per contro, i topi Pod-ATTAC e i topi trattati con siero nefrotossico hanno mostrato ipercolesterolemia e una induzione di 7-24 volte di PCSK9 plasmatica.
L'induzione di PCSK9 plasmatica sembra essere attribuibile a un aumento della secrezione di PCSK9 da parte degli epatociti assieme a ridotta clearance.

Nei topi knockout per il gene PCSK9 è stato osservato un miglioramento degli effetti del siero nefrotossico sui lipidi plasmatici.
Pertanto, in presenza di siero nefrotossico, i topi con assenza a livello epatico del gene PCSK9 hanno mostrato una diminuzione dal 40 al 50% del colesterolo plasmatico e dei trigliceridi.

Inoltre, la capacità del trattamento con siero nefrotossico di aumentare la percentuale di colesterolo LDL ( dal 9% in topi Flox trattati con veicolo al 47% dopo trattamento con siero nefrotossico ) è stata persa nei topi con delezione epatica del gene PCSK9 ( 5% in presenza e assenza del siero nefrotossico ).

In conclusione, i danni ai podociti innescano una marcata induzione di PCSK9 plasmatica; il knockout del gene PCSK9 migliora la dislipidemia in un modello murino di sindrome nefrosica.
Questi dati suggeriscono che gli inibitori di PCSK9 possono essere utili nei pazienti con ipercolesterolemia associata alla sindrome nefrosica. ( Xagena_2016 )

Haas ME et al, Circulation 2016; 134: 61-72

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