Ricercatori del San Raffaele di Milano hanno messo a punto una nuova tecnica di immunoterapia cellulare adottiva per il cancro, definita TCR Gene Editing disegnata per attaccare e sconfiggere più efficacemente i tumori ematologici.

Lo studio è stato pubblicato su Nature Medicine.

L’ immunoterapia cellulare adottiva si è dimostrata efficace nei pazienti con alcuni tipi di tumore, anche in stadio avanzato.
Questo approccio si basa sul presupposto che il sistema immunitario è un’arma molto potente e può essere utilizzato nella terapia dei tumori.

Negli ultimi decenni infatti sono stati condotti studi clinici sperimentali basati sulla somministrazione a pazienti con tumori di cellule del sistema immunitario, chiamati linfociti T, alcuni dei quali sono in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali.

Ogni linfocita T è specifico per un determinato antigene. Grazie alla loro specificità di riconoscimento, i linfociti T difendono l’organismo da molte malattie.

Cosa conferisce la specificità ?

La specificità è conferita dal recettore dei linfociti T ( TCR ), ovvero una molecola presente sulla superficie del linfocita T composta da due catene legate tra loro.
Ogni linfocita esprime un solo tipo di TCR, diverso da quello degli altri linfociti T presenti nello stesso individuo.
I linfociti che riconoscono antigeni tumorali possono attaccare le cellule tumorali. Purtroppo i linfociti T sono molto rari e spesso non bastano per eliminare il tumore.

TCR Gene Editing è l’evoluzione di TCR Gene Transfer, una procedura che permette di generare rapidamente un numero elevato di linfociti T specifici per un determinato tumore.

I linfociti anti-tumorali sono generati in laboratorio tramite il trasferimento genico, nei linfociti T di un paziente, dei geni di un TCR antitumorale, preventivamente isolato in laboratorio dai rari linfociti anti-tumorali.
Questi linfociti tumore-specifici prodotti in laboratorio, tuttavia, differiscono da quelli naturali per il fatto che presentano due diversi tipi di TCR, quello endogeno ( presente già prima del trasferimento genico ) e quello esogeno, antitumorale che è stato introdotto tramite la manipolazione genetica.
La presenza di due TCR diversi sulla stessa cellula comporta sia problemi di efficacia che di sicurezza.
Il TCR antitumorale deve infatti competere con quello endogeno per accedere alla membrana cellulare e dunque per poter riconoscere il tumore. I linfociti generati con questa tecnologia sono dunque meno efficaci rispetto ai rari linfociti antitumorali che originano naturalmente.

Inoltre, poiché ogni TCR è formato da due catene, i linfociti prodotti tramite TCR-gene transfer esprimono quattro diverse catene che possono appaiarsi in modo scorretto formando nuovi TCR con specificità imprevedibili che possono riconoscere e danneggiare tessuti sani del paziente, provocando reazioni di autoimmunità.

I ricercatori del San Raffaele, hanno superato i limiti di TCR Gene Transfer e messo a punto TCR Gene Editing, una procedura attraverso la quale è possibile sostituire il TCR endogeno con il TCR antitumorale, generando un numero elevato di linfociti che esprimono alti livelli del solo TCR antitumorale.
Questa tecnologia consente dunque di produrre, potenzialmente per ogni paziente, linfociti T efficaci e sicuri quanto i linfociti T antitumorali naturali.

Ciò è stato possibile grazie all’utilizzo di Zinc Finger Nucleases ( ZFN ), molecole artificiali in grado di riconoscere sequenze specifiche di DNA ( scelte a priori dai ricercatori ) e di provocare tagli nella doppia elica. Questo taglio nel DNA provocato dalle ZFN interrompe l’informazione genetica e rende la cellula incapace di produrre la proteina codificata dal gene colpito da queste nucleasi.

L’editing del DNA con le ZFN è stato applicato alla terapia genica per la prima volta dal gruppo di Luigi Naldini ed è stato riconosciuto come metodo dell’anno alla fine del 2011 dalla rivista Nature. ( Xagena_2012 )

Fonte: Ospedale San Raffaele – Milano, 2012

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