L’ipertensione è uno dei maggiori fattori di rischio modificabili per la cardiopatia ischemica, ictus e la nefropatia cronica.
La mortalità correlata all’ipertensione è risultata aumentata di oltre il 30% negli ultimi trenta anni, nonostante le diverse classi di farmaci antipertensivi attualmente disponibili.
Tuttavia, solo il 25% dei pazienti risulta ottimamente trattato secondo le attuali lineeguida.

E' in sviluppo un nuovo farmaco per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. Dai primi dati è emersa l'efficacia nel ridurre i valori tensivi sistolici e diastolici nelle 24 ore, in modo duraturo ( l’effetto di una singola somministrazione sottocutanea persiste dopo 24 settimane ) e con una schedula più semplice per i pazienti ( quasi 2 somministrazioni in un anno ).

Zilebesiran è una piccola molecola di RNA ad alta affinità con l’epatocita, in grado di ridurre in maniera significativa la sintesi epatica dell’angiotensinogeno ( il precursore dei peptidi angiotensinici noti per essere potenti agenti in grado di determinare e mantenere il circolo vizioso dell’ipertensione arteriosa sistemica ).

Sono stati pubblicati i dati del primo studio randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, di fase 1 con Zilebesiran.

Nella parte A dello studio 107 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni tutti ipertesi sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 2:1, a ricevere dosi progressivamente crescenti di Zilebesiran ( 10, 25, 50, 100, 200, 400 e 800 mg ) in una singola iniezione sottocutanea oppure placebo.
Il follow-up è stato di 24 settimane.
Era consentito l’impiego di altri farmaci antipertensivi qualora i valori tensivi ( testati con Holter pressorio delle 24 ore ) non fossero risultati controllati a partire dalla 8a settimana.

Nella parte B si è invece testato l’effetto di una dose fissa di 800 mg di Zilebesiran sulla pressione arteriosa durante una dieta povera ( 0.23 g/die ) e ricca ( 5.75 g/die ) di sale.

Nella parte E è stata studiata l’efficacia di Zilebesiran con l’assunzione concomitante di Irbesartan.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con ipertensione secondaria, ipotensione ortostatica, diabete mellito, pregressi eventi cardiovascolari o soggetti trattati con beta-bloccanti.

Nel periodo 2019-2022 sono stati arruolati 107 pazienti, di cui 84 assegnati alla parte A dello studio ( 56 al braccio Zilebesiran e 28 a placebo ), 12 per la parte B ( 8 al braccio Zilebesiran e 4 a placebo ) e 16 per la parte E ( 5 di questi appartenevano al braccio placebo della parte A ).

L’età media dei pazienti era di 53 anni, il 62% era di sesso maschile ed il 25% erano di colore.

La reazione avversa più comune è stata una modesta reazione locale nel sito dell’iniezione.

Non sono state registrate morti o ricoveri non-programmati, casi di ipotensione, iperpotassiemia, riduzione del peso corporeo o peggioramento della funzionalità renale.

I livelli sierici di angiotensinogeno sono risultati inversamente proporzionali alla dose di Zilebesiran a 8 settimane nella parte A dello studio.
Dopo la somministrazione di Zilebesiran alla dose di 100 mg o superiore è stata osservata una riduzione di circa il 90% dei livelli di angiotensinogeno a partire dalla 3a settimana fino alla fine del follow-up.
Non è stata riscontrata una variazione dei livelli di angiotensinogeno dopo co-somministrazione di Irbesartan.

A partire dall’8a settimana ad un dosaggio di 200 mg o superiore è stata riscontrata una riduzione dei valori tensivi maggiore di 10 mmHg per la sistolica e maggiore di 5 mmHg per la diastolica.
Al termine del periodo di follow-up l’effetto ipotensivo è stato di 22 mmHg per la sistolica e 10 mmHg per la diastolica.

La dieta ricca di sodio è stata in grado di far ritornare i valori tensivi ai livelli basali nonostante la somministrazione di Zilebesiran ( parte B ).
L’aggiunta di Irbesartan, al contrario, ha determinato una ulteriore riduzione dei valori tensivi di 6 mmHg per la sistolica e 3 mmHg per la diastolica a partire dalla 8a settimana.

In conclusione, lo studio ha dimostrato che Zilebesiran è ben tollerato.
Zilebesiran è in grado, dopo una singola somministrazione sottocutanea, di ridurre significativamente e in modo dose-dipendente i valori sierici di angiotensinogeno e produrre una stabile e duratura riduzione dei valori tensivi a 24 settimane.
Una dieta ricca di sodio è però in grado di annullare l’effetto ipotensivo di Zilebesiran, mentre la co-somministrazione di Irbesartan potenzia il suo effetto. ( Xagena_2023 )

Fonte: The New England Journal of Medicine ( NEJM ), 2023

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