Le statine sono la classe di farmaci più ampiamente prescritta per il trattamento della dislipidemia, in particolare, per gli elevati livelli di colesterolo LDL.

Quasi 20 anni di ricerche hanno fornito prove convincenti che le riduzioni nei livelli di colesterolo LDL dipendenti dalle statine diminuiscono il rischio di effetti negativi cardiovascolari in soggetti con o senza una storia di malattia cardiovascolare nota.
Una meta-analisi che ha incluso più di 90.000 pazienti ha dimostrato che per ogni 39 mg/dl di riduzione del livello di colesterolo LDL indotto dalle statine, il rischio di eventi avversi cardiovascolari si è ridotto di circa il 25%.

L'effetto medio di riduzione del colesterolo LDL alle più alte dosi di statine approvate è 63% per Rosuvastatina ( 40 mg ), 57% per Atorvastatina ( 80 mg ), 46% per Simvastatina ( 80 mg ), 41% per Pitavastatina ( 4 mg ), 40% per Lovastatina ( 80 mg ), 34% per Pravastatina ( 80 mg ) e 31% per Fluvastatina ( 80 mg ).

Nonostante i benefici cardiovascolari, tutte le statine sono associate a miopatia con gravità variabile, da aumenti asintomatici della creatinchinasi a dolori muscolari e debolezza fino a rabdomiolisi fatale.
Recentemente, sono state manifestate preoccupazioni circa un sensibile aumento del rischio di miopatia con alte dosi di Simvastatina.

L’FDA ha svolto una revisione completa dei dati dello studio clinico SEARCH ( Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine ), di altri studi clinici sulle statine ad alte dosi e dei dati provenienti dal sistema AERS ( Adverse Event Reporting System ).

Lo studio SEARCH era uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6.7 anni, che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di 80 mg di Simvastatina con quella di 20 mg di Simvastatina, con o senza vitamina B12 e folati, in pazienti sopravvissuti a infarto miocardico.
L'endpoint primario di efficacia dello studio era l'incidenza degli effetti cardiovascolari maggiori, definiti come morte per cause coronariche, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione arteriosa.

Alla fine dello studio, l'incidenza di effetti cardiovascolari maggiori è stata del 25.7% nel gruppo 20 mg, rispetto al 24.5% nel gruppo 80 mg ( rischio relativo, 0.94; P=0.10 ).
In parte a causa di un maggiore utilizzo di farmaci assunti al di fuori dello studio per abbassare il colesterolo LDL nel gruppo 20 mg, la differenza tra i due gruppi di trattamento nei livelli medi di colesterolo LDL è stata di 13 mg/dl invece dei previsti 20 mg/dl. Tuttavia, la riduzione del 6% del rischio relativo degli effetti cardiovascolari maggiori osservata nello studio SEARCH era coerente con la differenza dei livelli di colesterolo LDL di 13 mg/dl.

La miopatia ( definita come livello sierico di creatin-chinasi 10 volte superiore al limite massimo del valore normale, con debolezza muscolare inspiegabile o dolore ) si è sviluppata in 52 pazienti nel gruppo 80 mg ( 0.9% ), ma solo in 1 paziente nel gruppo 20 mg ( 0.02% ).
La rabdomiolisi ( definita come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con un livello sierico di creatin-chinasi 40 volte superiore al limite massimo della norma ) si è sviluppata in 22 pazienti nel gruppo 80 mg ( 0.4% ), ma in nessun paziente nel gruppo 20 mg. Non si sono verificati decessi correlati alla rabdomiolisi.

E' importante notare che il rischio di miopatia e rabdomiolisi con il dosaggio di 80 mg di Simvastatina è diminuito da 5 per 1000 anni-persona e 2 per 1000 anni-persona, rispettivamente, nei primi 12 mesi di trattamento, a 1 per 1000 anni-persona e 0.4 per 1000 anni-persona, rispettivamente, dopo i primi 12 mesi di trattamento. Questa riduzione indica che nei pazienti a rischio di miopatia con alte dosi di Simvastatina ( per esempio i pazienti con varianti comuni di SLCO1B1, che codifica per un trasportatore epatico delle statine ) questo rischio tende a manifestarsi precocemente nel corso del trattamento.

Tra le statine in commercio, la Simvastatina è particolarmente soggetta a interazioni farmacologiche, in parte perché è metabolizzata per la maggior parte dal sistema enzimatico CYP3A4.
I dati dello studio SEARCH hanno indicato che gran parte dell'aumento del rischio di miopatia notato nel gruppo ad alto dosaggio di Simvastatina era dovuto all'uso concomitante di farmaci come Amiodarone, Diltiazem e Amlodipina.
Quindi, un uso prudente di altri farmaci assunti con la Simvastatina riduce il rischio di miopatia.

La revisione della FDA ( Food and Drug Administration ) di ulteriori dati provenienti da ampi studi clinici di dosi elevate di statine ha indicato che l'incidenza di miopatia ( definita come livelli sierici di creatin-chinasi 10 volte superiori al limite massimo del valore normale, con o senza debolezza muscolare inspiegabile o dolore ), anche se molto bassa per tutte le statine, era approssimativamente 3 volte superiore tanto con il dosaggio di 80 mg di Simvastatina che con una dose superiore di Rosuvastatina e Atorvastatina.

La FDA ha anche condotto analisi di segnalazioni sulla rabdomiolisi, pervenute all’AERS, con l'uso di una statina e con esito fatale, e di dati raccolti dall'immissione in commercio di ogni statina fino al primo gennaio 2010.
E’ da sottolineare, tuttavia, che i sistemi di rilevamento degli effetti avversi presentano limitazioni ( ad esempio, i tassi di segnalazione non sono tassi di incidenza ), i tassi di segnalazioni di rabdomiolisi ad esito fatale sono risultati più alti con 80 mg di Simvastatina che con 80 mg di Atorvastatina o con 20 mg e 40 mg di Rosuvastatina.

Così, sulla base della totalità dei dati, l’Agenzia regolatoria degli Stati Uniti ha raccomandato che il dosaggio di 80 mg di Simvastatina venga utilizzato solo nei pazienti che assumono questa dose in modo cronico ( ad esempio, per 12 mesi o più ) senza segni o sintomi di tossicità muscolare clinicamente significativi. Per questi pazienti, l'FDA ritiene che i benefici cardiovascolari di alte dosi di Simvastatina superino il basso rischio assoluto di miopatia.

I pazienti che necessitano di una maggiore riduzione del colesterolo LDL che può essere raggiunta con 40 mg di Simvastatina dovrebbero essere sottoposti a una terapia ipocolesterolemizzante alternativa ( ad esempio, una statina con maggiore potenza che pone un minor rischio di miopatia, come ad esempio Atorvastatina o Rosuvastatina ).

Per garantire che una terapia con alte dosi di Simvastatina non venga iniziata in nuovi pazienti e che i pazienti che ricevono già Simvastatina, a qualsiasi dose, non ricevano farmaci concomitanti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di Simvastatina a livelli inappropriati, l’FDA ha apportato modifiche sulla sicurezza nell'etichetta di Zocor ( Simvastatina ) e Vytorin ( Ezetimibe e Simvastatina ). ( Xagena_2011 )

Egan A, Colman E, NEJM 2011



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