Sono stati presentati al Congresso Internazionale Melanoma Bridge 2014 di Napoli ( Italia ) i risultati finali dello studio registrativo di fase 2 ( KEYNOTE-002 ) che ha dimostrato che Pembrolizumab ( Keytruda ), la terapia anti-PD-1 per il trattamento del melanoma in fase avanzata, ha migliorato sostanzialmente l'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione ( PFS; valutata in maniera indipendente in base ai criteri RECIST [ Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ] versione 1.1 ) ( hazard ratio, HR=0.57 e HR=0.50 per dosaggi rispettivamente da 2 e 10 mg/kg somministrati ogni 3 settimane ) rispetto alla chemioterapia ( P inferiore a 0.0001 per entrambi i confronti ) nei pazienti con melanoma in fase avanzata, refrattario a Ipilimumab ( Yervoy ) ( n=540 ).

A 6 mesi, le percentuali della sopravvivenza libera da progressione per Pembrolizumab sono state del 34% per il dosaggio da 2 mg/kg ( 95% CI, 27-41 ) ( n=180 ) e del 38% per il dosaggio da 10 mg/kg ( 95% CI, 31-45 ) ( n=181 ), rispetto al 16% ottenuto dalla chemioterapia ( 95% CI, 10-22 ) ( n=179 ).

La durata mediana del follow-up dell'analisi ad interim è stata di 10 mesi.

La sopravvivenza libera da progressione è stata, nei due gruppi di trattamento con Pembrolizumab, di 5.4 e 5.8 mesi ed è risultata superiore a quella del gruppo trattato con chemioterapia che è stata di 3.6 mesi. E’ stata riscontrata una riduzione del rischio di progressione o di mortalità del 43-50%.
Pembrolizumab sembra avere una maggiore efficacia e minori effetti collaterali rispetto agli altri immunomodulanti.

Pembrolizumab appartiene alle molecole in grado di ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali, piuttosto che l’utilizzo di trattamenti chimici che rischiano di colpire e distruggere anche cellule sane.

Per l'analisi predeterminata della sopravvivenza libera da progressione non si sono osservate differenze significative tra i due dosaggi di Pembrolizumab ( HR=0,91, range 0.71-1.16 ) ( P inferiore a 0.44 ).
Gli effetti positivi di Pembrolizumab sulla sopravvivenza libera da progressione, inoltre, sono risultati omogenei in tutti i sottogruppi predeterminati.

Obiettivo dell'analisi predeterminata era la valutazione della superiorità sulla chemioterapia di uno dei due dosaggi di Pembrolizumab rispetto alla sopravvivenza libera da progressione ( condotta dopo 270 eventi o più di PFS con livello di significatività dello 0.25% ) ( unidirezionale ) ( HR stimato: 0.66 ).
Co-endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. La valutazione della sopravvivenza globale è prevista nel corso dell'analisi finale predeterminata nel 2015.

Nello studio KEYNOTE-002, la percentuale di risposta globale ( confermata ) per Pembrolizumab è stata da 5 a 6 volte superiore rispetto a quella della chemioterapia. Per Pembrolizumab, la percentuale di risposta globale è stata del 21% con il dosaggio di 2 mg/kg ( 95% CI, 15-28 ) e del 25% con il dosaggio di 10 mg/kg ( 95% CI, 19-32 ), rispetto al 4% della chemioterapia ( 95% CI, 2-9 ) ( P inferiore a 0.0001 per entrambi i confronti ).

Al momento dell'analisi predeterminata non è stata raggiunta la durata mediana della risposta a Pembrolizumab, e le risposte confermate sono state parziali per il 92% dei pazienti a cui veniva somministrato il dosaggio da 2 mg/kg ( range da 6+ a 50+ ) e per l'87% dei pazienti a cui veniva somministrato il dosaggio da 10 mg/kg ( range da 5+ a 48+ ).
La durata mediana della risposta era di 37 settimane per il gruppo sottoposto a chemioterapia, con il 63% delle risposte parziali ( range da 7+ a 41 ).
I due diversi dosaggi di Pembrolizumab ( P=0.21 ) non hanno fatto registrare differenze significative nella percentuale di risposta complessiva né nella durata della risposta.

I pazienti trattati con Pembrolizumab hanno riferito un decremento significativamente inferiore dello stato di salute / qualità di vita rispetto a quelli trattati con chemioterapia utilizzando il questionario QLQ-C30 di EORTC ( European Organisation for Research and Treatment of Cancer ) ( la variazione media dal basale alla settimana 12, per Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, è stata pari a 6.52 [ P=0.011 ] per il dosaggio di 2 mg/kg e a 6.57 [ p=0.009 ] per il dosaggio di 10 mg/kg ).

L'incidenza degli eventi avversi ha confermato i dati precedentemente riferiti per Pembrolizumab. Nonostante il prolungamento della durata mediana del trattamento, l'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 è risultata inferiore con Pembrolizumab nel dosaggio da 2 mg/kg ( 11% ) e da 10 mg/kg ( 14% ) rispetto al trattamento chemioterapico ( 26% ). ( Xagena_2014 )

Fonte: Merck, 2014

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