L’obesità è un importante fattore di rischio per molte delle principali cause di malattia e di morte in tutto il mondo. Gli agonisti recettoriali di GLP-1 ( GLP-1AR ) sono farmaci a base peptidica somministrati tramite iniezioni per via sottocutanea.
Attualmente, la Semaglutide è l’unico GLP-1RA orale approvato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.
Orfoglipron è un nuovo agonista del recettore non-peptidico del peptide-1 ( GLP-1 ) per cui sono necessari dati riguardanti l’efficacia e la sicurezza come terapia orale una volta al giorno per la riduzione del peso negli adulti con obesità.

L'obiettivo è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione orale giornaliera di Orforglipron negli adulti non-diabetici obesi o con sovrappeso.

Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, ha arruolato adulti con obesità o con sovrappeso più almeno una condizione coesistente correlata al peso e senza diabete. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Orforglipron in una delle quattro dosi ( 12, 24, 36 o 45 mg ) oppure placebo una volta al giorno per 36 settimane. La variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo è stata valutata alla settimana 26 ( endpoint primario ) e alla settimana 36 ( endpoint secondario ).

Un totale di 272 partecipanti è stato sottoposto a randomizzazione. Al basale, il peso corporeo medio era di 108,7 kg e l’indice di massa corporea [ BMI ] medio (Kg/m2) era 37,9.

Alla settimana 26, la variazione media del peso corporeo rispetto al basale variava da -8,6% a -12,6% nelle coorti trattate con Orforglipron ed era -2,0% nel gruppo placebo.

Alla settimana 36, la variazione media variava da -9,4% a -14,7% con Orforglipron ed era -2,3% con placebo. Una riduzione di peso di almeno il 10% entro la settimana 36 si è verificata nel 46-75% dei casi, nei partecipanti che hanno ricevuto Orforglipron, rispetto al 9% che ha ricevuto il placebo. L’uso di Orforglipron ha portato a un miglioramento di tutti i parametri cardiometabolici e le condizioni correlate al peso prespecificate ( ipertensione, dislipidemia, malattie cardiovascolari o sindrome ostruttiva delle apnee notturne ). Gli eventi avversi più comuni riportati con Orforglipron sono stati eventi gastrointestinali, di entità da lieve a moderata e principalmente durante l’incremento della dose, e ha portato all’interruzione di Orforglipron nel 10-17% dei partecipanti nelle coorti di dosaggio. Il profilo di sicurezza di Orforglipron è risultato coerente con quello della classe degli agonisti del recettore GLP-1.

In conclusione, Orforglipron, agonista orale non-peptidico del recettore di GLP-1, è risultato associato a riduzione del peso. Gli eventi avversi riportati con orforglipron risultano simili a quelli riscontrati con gli agonisti iniettabili del recettore di GLP-1. ( Xagena_2023 )

Wharton S et al, N Engl J Med 2023;389:2304-2305

XagenaMedicina_2023