I dati preclinici hanno dimostrato che Nirogacestat, un inibitore della gamma-secretasi, può aumentare i livelli sulla superficie cellulare di un antigene di maturazione delle cellule B ( BCMA ) e ridurre i livelli di BCMA solubile, che potrebbero aumentare l'attività dell'agente anti-BCMA nel mieloma multiplo.

Nello studio di fase I/II della piattaforma DREAMM-5 Belantamab mafodotin ( Belamaf; Blenrep ), un coniugato anticorpo-farmaco mirato a BCMA, viene valutato in combinazione con Nirogacestat per determinare se la combinazione può produrre una simile efficacia e un miglior profilo di sicurezza oculare rispetto alla schedula Belamaf attualmente approvata ( dose in monoterapia 2.5 mg/kg ogni 3 settimane ) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario che hanno mostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 31% e una cheratopatia Gr3/4 del 44.5%.

La coorte all'interno del sottostudio DREAMM-5 che sta valutando la combinazione con Nirogacestat ha una fase di esplorazione della dose sequenziale ( DE ) 0.95 mg/kg Q3W di Belamaf con 100 mg BID di Nirogacestat in maniera continua, seguita da una coorte di espansione ( CE ) randomizzata che confronta la combinazione con il braccio Belamaf 2.5 mg/kg Q3W.

Sono stati presentati i risultati preliminari riguardanti 10 pazienti nella coorte DE con Belamaf a basso dosaggio più Nirogacestat.
I pazienti avevano una mediana di 4.5 ( intervallo: 3-10 ) precedenti linee di terapia.
Al momento del cut-off dei dati ( 15 novembre 2021 ), i pazienti avevano ricevuto una mediana di 7 cicli ( intervallo: 1-26 ).

Il tasso di risposta globale ( ORR ) è stato del 60% ( n=6/10 ), e il 20% ( n=2 ) ha ottenuto una risposta parziale molto buona.

I principali eventi avversi emergenti hanno incluso: eventi oculari ( n=7 [ 70% ]; maggiore o uguale a grado [ Gr ] 3, n=2 [ 20% ] di cui cheratopatia Gr 3 è stata segnalata in 1 paziente [ 10% ] ), diarrea ( n=7 [ 70% ]; Gr 3, n=1 [ 10% ] ) e ipofosfatemia ( n=7 [ 70% ]; Gr 3, n=1, [ 10% ] ). Si sono verificati 2 eventi avversi di grado 5, nessuno dei quali correlato al trattamento in studio.

I dati hanno dimostrato una attività clinica incoraggiante e un profilo di sicurezza gestibile che sono stati osservati con Belamaf a basse dosi ( 0.95 mg/kg ogni 3 settimane ) più Nirogacestat ( 100 mg BID in modo continuo ) nei pazienti con mieloma multiplo recidivato / refrattario. ( Xagena_2022 )

Fonte: ASCO Annual Meeting, 2022

Xagena_Medicina_2022