Dallo studio di fase 3 ASC4FIRST è emerso che nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica positiva al cromosoma Philadelphia ( Ph+ ) di nuova diagnosi trattati con l’inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di terza generazione Asciminib ( Scemblix ) si ottengono miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dell’efficacia rispetto ai pazienti trattati con l'inibitore TKI di prima generazione Imatinib o con gli inibitori di TKI di seconda generazione attualmente approvati in prima linea, con un profilo di tollerabilità favorevole.

I primi risultati dello studio hanno mostrato che, al momento del cut-off dei dati ( 28 novembre 2023 ), una percentuale di pazienti superiore fra quelli trattati con Asciminib (n=201) aveva raggiunto la risposta molecolare maggiore (MMR) a 48 settimane, rispetto a quelli trattati con un inibitore tirosin-chinasico a scelta dello sperimentatore tra Imatinib, Nilotinib, Dasatinib o Bosutinib (n=204): 67,7% (IC 95%, 60,7%-74,1%) versus 49,% (IC 95%, 42%-56,1%), un miglioramento di quasi il 20% (IC 95%, 9,6%-28,2%; P minore di 0,001).

Un confronto tra 101 pazienti trattati con Asciminib e 102 pazienti trattati con Imatinib ha mostrato un tasso di risposta molecolare maggiore a 48 settimane rispettivamente del 69,3% (IC 95%, 59,34%-78,10%) versus 40,2% (IC 95%, 30,61%-50,37%), con un miglioramento di quasi il 30% (IC 95%, 16,91%-42,18%; P minore di 0,001).

La leucemia mieloide cronica è un tumore raro del sangue, causato dalla proliferazione incontrollata di cellule staminali del midollo osseo. Un’alterazione cromosomica comporta la creazione di una proteina anomala ( proteina di fusione BCR::ABL1 ), responsabile del processo leucemogeno e dell’elevato numero di leucociti. Questa proteina anomala fornisce la possibilità di un bersaglio terapeutico.
Nonostante ci siano a disposizione diversi farmaci con funzione inibitoria, molti pazienti di nuova diagnosi non riescono a raggiungere una risposta adeguata a un anno e molti interrompono o cambiano il trattamento a causa di effetti collaterali.

Asciminib

Asciminib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori STAMP ( Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket ), caratterizzata da un innovativo meccanismo d’azione. A differenza di tutti gli inibitori tirosinchinasici approvati per la leucemia mieloide cronica, che si legano al sito ATPasico della proteina BCR::ABL1, Asciminib è un inibitore allosterico in grado di legarsi al sito di miristilazione della proteina sul dominio chinasico, arrestando la progressione delle cellule tumorali in maniera altamente efficace e tollerabile.

Studio ASC4FIRST

ASC4FIRST è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha confrontato testa-a-testa Asciminib ( braccio sperimentale ) con un inibitore tirosinchinasico scelto dallo sperimentatore ( Imatinib, Nilotinib, Dasatinib o Bosutinib ) ( braccio di confronto ) in 405 pazienti adulti con leucemia mieloide cronica di nuova diagnosi in fase cronica Ph+, mai trattati con un inibitore TKI.

Oltre alla stratificazione in base alla selezione dell'inibitore della tirosin-chinasi, prima della randomizzazione i pazienti sono stati stratificati in base alla categoria di probabilità di sopravvivenza a lungo termine secondo EUTOS ( European Treatment and Outcome Study) ( alta, media, bassa ).

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 al braccio sperimentale o al braccio di confronto. Nel braccio sperimentale, 101 pazienti nella stratificazione di confronto con Imatinib e 100 in quella di confronto con gli inibitori tirosinchinasici di seconda generazione sono stati trattati con Asciminib (80 mg/die). Nel braccio di confronto, 102 pazienti sono stati trattati con Imatinib (400 mg al giorno) e 102 con un inibitore tirosinchinasico di seconda generazione (Nilotinib 300 mg 2 volte/die, Dasatinib 100 mg 1 volta/die, Bosutinib 400 mg 1 volta/die ).

L'endpoint primario era il tasso di MMR a 48 settimane. Gli endpoint secondari includevano, tra gli altri, il tasso di MMR a 96 settimane, il tempo all’interruzione a causa di eventi avversi, la MMR ai follow-up programmati, il tasso di risposta ematologica completa, la durata della MMR, la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.

Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate tra i bracci sperimentale e di confronto: l'età mediana era rispettivamente di 52 anni (intervallo: 18-79) e 50,5 anni (intervallo: 19-86). La maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci aveva un'età compresa tra 18 e meno di 65 anni (77,1% vs 76,%), era di sesso maschile (65,2% vs 61,3%), aveva una malattia a basso rischio cardiovascolare (minore di 10%) secondo lo score di Framingham (54,2% vs 54,9%) e aveva un punteggio EUTOS di sopravvivenza a lungo termine basso (60,7% vs 61,3%).

I risultati dello studio hanno mostrato, inoltre, che un maggior numero di pazienti ha ottenuto risposte molecolari profonde con Asciminib rispetto a quelli trattati con gli inibitori tirosin-chinasici di confronto. Infatti, i tassi di MR4 ( livello del trascritto BCR::ABL1 minore o uguale a 0,01% ) alla settimana 48 sono risultati rispettivamente del 38,8% versus 20,6%, mentre i tassi di MR4.5 ( livello del trascritto BCR::ABL1 minore o uguale a 0,0032% ) alla settimana 48 sono risultati rispettivamente del 16,9% versus 8,8%.

Nella stratificazione che ha confrontato Asciminib e Imatinib, i tassi di MR4 alla settimana 48 sono risultati rispettivamente del 42,6% versus 17,8% e i tassi di MR4.5 rispettivamente del 17,8% versus 4,9%. Nel confronto tra Asciminib e gli inibitori tirosinchinasici di seconda generazione, invece, i tassi di MR4 alla settimana 48 sono risultati rispettivamente del 35% versus 26,5% e i tassi di MR4.5 rispettivamente del 16% versus 12,8%.

Nello studio, Asciminib ha anche dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un minor numero di eventi avversi di grado 3 o maggiore, e di eventi avversi che richiedevano interruzioni del trattamento rispetto a tutti gli inibitori tirosinchinasici di confronto scelti dagli sperimentatori.

Gli eventi avversi non-ematologici di qualsiasi grado osservati con maggiore frequenza tra tutti i pazienti trattati con Asciminib sono stati diarrea (15,5%), affaticamento (14%) e cefalea (13,5%).
I pazienti trattati con Imatinib hanno sviluppato più frequentemente diarrea (26,3%), nausea (21,2%) ed edema periorbitale / facciale (20,2%). Le tossicità di qualsiasi grado nel sottogruppo trattato con gli inibitori tirosinchinasici di seconda generazione comprendevano: diarrea (25,5%), cefalea (21,6%) e rash (21,6%).

Le tossicità ematologiche di qualsiasi grado di riscontro con Asciminib rispetto a Imatinib e rispetto agli inibitori della tirosin-chinasi di seconda generazione consistevano in: trombocitopenia (28% vs 28,3% vs 34,2%), neutropenia (25,0% vs 31,3% vs 34,3%), leucopenia (19,0% vs 29,3% vs 19,6%), anemia (11,5% vs 26,3% vs 22,5%) e linfocitopenia (6,0% vs 16,2% vs 6,9%). ( Xagena_2024 )br>
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Meeting 2024

XagenaMedicina_2024