La combinazione di Ibrutinib ( Imbruvica ), un inibitore di BTK, e di Venetoclax ( Venclyxto ), un inibitore di BCL2, ha migliorato in modo significativo la percentuale di risposte complete rispetto a quanto riportato in precedenza con il solo Ibrutinib in uno studio di fase 2 su pazienti con linfoma a cellule del mantello, anche noto come linfoma mantellare.

Gli esiti clinici ottenuti con la combinazione sono apparsi superiori a quelli riportati in precedenza per entrambi i trattamenti.
Come controllo è stata impiegata una coorte storica.

Ibrutinib e Venetoclax agiscono su pathway diversi nelle cellule B neoplastiche.

In studi precedenti, con entrambi i farmaci in monoterapia si sono osservate percentuali di risposta completa del 21% su pazienti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario; studi preclinici hanno indicato che la combinazione di Ibrutinib e Venetoclax potrebbe avere effetto sinergico.

Per verificare la sinergia di azione, è stato effettuato uno studio su 24 pazienti con linfoma a cellule del mantello, di cui 23 recidivati o refrattari e 1 non-trattato in precedenza.
E' stato somministrato Ibrutinib 560 mg al giorno; dopo 4 settimane si è aggiunto Venetoclax aumentando gradualmente il dosaggio fino ad arrivare a 400 mg al giorno.
Il trattamento con la combinazione è proseguito fino a progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non-tollerabile.

L’età dei partecipanti, che avevano fatto fino a 6 terapie in precedenza, variava dai 47 agli 81 anni.
Metà avevano alterazioni di TP53, e il 75% era ad alto rischio.

La percentuale di risposta completa alla settimana 16 valutata mediante tomografia computerizzata ( endpoint primario ), è risultata pari al 42%, mentre nello studio di fase 2 PCYC-1104-CA era risultata del 9% con il solo Ibrutinib ( P inferiore a 0.001 ).
L'endpoint primario è stato valutato mediante tomografia computerizzata per consentire il confronto con lo studio in monoterapia con Ibrutinib, nel quale non era stata utilizzata la PET per la ristadiazione.
La percentuale di risposta completa valutata mediante PET alla settimana 16 è risultata del 62%, mentre la risposta complessiva è stata pari al 71%.

E' stata anche valutata la presenza di malattia minima residua ( MRD ) mediante citometria a flusso nel midollo osseo e ASO-PCR nel sangue.
Le analisi hanno confermato l’eradicazione della malattia minima residua nel 67% dei pazienti nel nel midollo e nel 38% a livello ematico.

A 15 mesi dall’inizio della terapia, il 78% dei partecipanti stava rispondendo alla terapia e a 18 mesi il 57% era vivo e senza segni di progressione della malattia.

Le reazioni avverse della combinazione erano accettabili sia per i pazienti sia per i medici. Due pazienti hanno sviluppato una sindrome da lisi tumorale, mentre effetti collaterali più comuni, di solito di basso grado, sono stati diarrea, manifestatasi nell'83% dei pazienti, affaticamento, nel 75% e nausea o vomito, nel 71%.

Dallo studio è emerso che la doppia inibizione di BTK e BCL2 con Ibrutinib e Venetoclax è risultata coerente con un miglioramento degli esiti nei pazienti con linfoma a cellule mantellari che prevedibilmente avrebbero presentato esiti sfavorevoli con le terapie correnti. ( Xagena_2018 )
Fonte: The New England Journal of Medicine, 2018

Xagena_Medicina_2018