Nel corso del 59° Congresso annuale dell’American Society of Hematology ( ASH ) di Atlanta, sono stati presentati nuovi dati dallo studio clinico PAVO di fase 1b, che ha dimostrato come la somministrazione sottocutanea di Daratumumab ( Darzalex ) in combinazione con l’enzima ialuronidasi umano ricombinante ( Daratumumab-SC ), fosse generalmente ben tollerata, con una percentuale di reazioni avverse correlate all’infusione ( IRR ) pari al 12%, nei pazienti con mieloma multiplo recidivo o refrattario.

Daratumumab è attualmente approvato per la somministrazione per via endovenosa ( IV ) e i risultati dello studio clinico PAVO fungono da base per un arruolamento attivo in uno studio di fase 3 per il confronto tra la somministrazione sottocutanea di Daratumumab della durata di 3-5 minuti e la somministrazione approvata per via endovenosa nei pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario.

Lo studio PAVO ha dimostrato che Daratumumab-SC è generalmente ben tollerato dai pazienti, con l'ulteriore vantaggio di ridurre i tempi di infusione e i rischi di reazioni correlate all'infusione.

Daratumumab trova attualmente indicazione per l'uso in combinazione con Lenalidomide e Desametasone, o Bortezomib e Desametasone, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia, e in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

I risultati dello studio clinico di fase 2 CENTAURUS hanno, inoltre, dimostrato un profilo di sicurezza generalmente ben tollerato per Daratumumab in monoterapia nei pazienti affetti da mieloma multiplo indolente a rischio medio-alto; gli eventi avversi correlati al trattamento ( TEAE ) più comuni sono stati affaticamento, tosse, infezione del tratto respiratorio superiore, cefalea e insonnia.

Il mieloma multiplo indolente rappresenta una fase asintomatica che precede il mieloma multiplo, in cui l'intervento precoce mirato a ritardare la progressione della malattia attiva può potenzialmente essere di beneficio per i pazienti.

Studio PAVO

I dati aggiornati della parte 2 dello studio clinico PAVO di fase 1b in aperto e multicentrico, per la determinazione del range di dosi attive ( dose finding ), hanno dimostrato la sicurezza iniziale e l’efficacia di Daratumumab in combinazione con l’enzima Ialuronidasi umano ricombinante ( rHuPH20 ) somministrato con iniezione sottocutanea manuale ( Daratumumab-SC ).
Reazioni avverse correlate all’infusione ( IRR ) sono state riferite nel 12% dei pazienti trattati con Daratumumab-SC 1800 mg; non sono state riferite IRR di grado 4.
La somministrazione sottocutanea generalmente è risultata ben tollerata nella coorte trattata con Daratumumab-SC 1800 mg, con il 20% dei pazienti che ha sviluppato un eritema reversibile e di breve durata ( eritemi o indurimenti misurabili sono tutti reversibili nell’arco di 1-2 ore ) presso il punto di iniezione.

Nella coorte trattata con Daratumumab-SC 1800 mg, gli eventi TEAE correlati al trattamento si sono verificati nel 48% dei pazienti; i più comuni sono stati linfopenia, trombocitopenia, insonnia e piressia.
I dati relativi a questo nuovo metodo sperimentale di somministrazione hanno dimostrato che l’infusione sottocutanea di Daratumumab e rHuPH20 era generalmente ben tollerata, con tassi di IRR inferiori rispetto a quelli osservati con la somministrazione per via endovenosa di Daratumumab.
È stato inoltre rilevato un tasso di risposta globale ( ORR ) del 44% nella coorte trattata con Daratumumab-SC 1800 mg, con follow-up mediano fino a 4.6 mesi.

Studio CENTAURUS

I dati preliminari relativi allo studio clinico CENTAURUS randomizzato e in aperto hanno consentito di valutare tre posologie per Daratumumab in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo indolente a rischio medio-alto.
In tutto, 123 pazienti sono stati randomizzati in uno dei 3 bracci di trattamento sottoposti a terapia con Daratumumab 16 mg/kg per via endovenosa in cicli di 8 settimane:

1.) una posologia prolungata e intensiva ( LONG ) che prevedeva la somministrazione di Daratumumab con frequenza settimanale nel Ciclo 1, bisettimanale nei Cicli 2-3, ogni quattro settimane nei Cicli 4-7 e ogni 8 settimane fino al Ciclo 20;

2.) una posologia intermedia ( INT ) che prevedeva la somministrazione di Daratumumab con frequenza settimanale nel Ciclo 1 e ogni 8 settimane fino al Ciclo 20;

3.) una posologia breve e intensiva ( SHORT ) che prevedeva la somministrazione di Daratumumab con frequenza settimanale per 1 ciclo.

I risultati dello studio hanno indicato che Daratumumab era generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza paragonabile a Daratumumab nel trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario.
Gli eventi TEAE ematologici si sono verificati in meno del 10% dei pazienti di tutti i bracci.
Le infezioni di grado 3/4 sono risultate inferiori o uguali al 5% in tutti i bracci.
Gli IRR di qualsiasi grado si sono verificati nel 56%, 42% e 55% dei pazienti rispettivamente nelle coorti di dosaggio LONG, INT e SHORT.

Al momento del cut-off clinico è stato confermato il verificarsi di un decesso dovuto alla progressione della malattia nella coorte trattata con posologia breve.

Con un follow-up mediano di 15.8 mesi ( range, 0.0-23.9 ), il tasso di risposta globale è risultato numericamente superiore nel braccio LONG rispetto ai bracci INT o SHORT ( rispettivamente 56%, 54% e 38% ).
I tassi di sopravvivenza libera da progressione calcolati a 12 mesi sono stati pari al 95%, 88% e 81%, rispettivamente, nei bracci LONG, INT e SHORT.

Daratumumab

Daratumumab per la somministrazione endovenosa è un biologico mirato a CD38, una proteina di superficie con espressione elevata in diverse cellule di mieloma, indipendentemente dalla fase della malattia.
Si ritiene che Daratumumab provochi la morte delle cellule tumorali tramite diversi meccanismi d'azione immunomediati, inclusa la citotossicità complemento-dipendente ( CDC ), la citotossicità anticorpo-dipendente mediata da cellule ( ADCC ) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente ( ADCP ), oltre che tramite l'apoptosi, in cui una serie di passaggi molecolari nella cellula ne provoca la morte.
Daratumumab ha provocato la riduzione di un sottoinsieme di cellule soppressorie di derivazione mieloide ( MDSC ), come le cellule T regolatorie CD38+ ( T-reg ) e le cellule B CD38+ ( B-reg ). Daratumumab viene attualmente valutato nell'ambito di un programma di sviluppo clinico completo.

Mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è un tumore ematologico che ha origine nel midollo osseo ed è caratterizzato da una eccessiva proliferazione delle plasmacellule.
Il mieloma multiplo rappresenta la seconda forma più comune di tumore del sangue, con circa 39.000 nuovi casi registrati in tutto il mondo nel 2012.
Il mieloma multiplo colpisce più comunemente le persone oltre i 65 anni ed è più diffuso tra gli uomini che tra le donne.
Secondo i dati più recenti sul tasso di sopravvivenza a 5 anni per il 2000-2007, in tutta Europa fino alla metà dei pazienti di nuova diagnosi non-sopravvive 5 anni.
Circa il 29% dei pazienti affetti da mieloma multiplo muore entro un anno dalla diagnosi.

Anche se il trattamento può portare alla remissione della malattia, sfortunatamente per i pazienti vi sono alte possibilità di ricaduta perché attualmente non esiste una cura.
Mentre in alcuni casi il mieloma multiplo è totalmente asintomatico, la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata a causa di sintomi quali problemi alle ossa, emocromo basso, ipercalcemia, insufficienza renale o infezioni.
I pazienti che vanno incontro a recidiva dopo il trattamento con le terapie standard, come gli inibitori del proteasoma e agenti immunomodulanti, hanno prognosi infausta e poche opzioni di trattamento disponibili. ( Xagena_2017 )

Fonte: Janssen-Cilag International, 2017

Xagena_Medicina_2017