I risultati dello studio di fase 3 ASCEMBL, con un follow up di circa 4 anni, hanno mostrato che nei pazienti con leucemia mieloide cronica già trattati con almeno due inibitori della tirosin chinasi ( TKI ), il trattamento con Asciminib ( Scemblix ) continua a mostrare un’efficacia superiore e un profilo di sicurezza / tollerabilità migliore rispetto a Bosutinib.

Nel braccio trattato con Asciminib è stato riscontrato un tasso significativamente più alto di risposta molecolare maggiore ( MMR ) alla fine dello studio ( settimana 156 ) rispetto al gruppo trattato con Bosutinib: 33,8% versus 10,5%.

Dopo aggiustamento dei dati per il valore basale, la differenza per la risposta citogenica maggiore è risultata del 23,2% ( IC 95%, 13,1%-33,2%; P a 2 code minore di 0,001 ).
Inoltre, alla settimana 156 il tasso di BCL-ABL1 minore o uguale all'1% nei pazienti senza risposta citogenetica maggiore al basale ha continuato a essere più alto nel braccio Asciminib rispetto al braccio Bosutinib: 43% versus 11,1%.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 3 anni è stato pari all’85,2% ( IC 95%, 76,8%-90,7% ) con Asciminib e all'84% ( IC 95% 67,5%-92,6% ) con Bosutinib, mentre il tasso di sopravvivenza globale ( OS ) a 5 anni è risultato rispettivamente dell’87,8% ( IC 95%, 78,7%-93,1% ) e dell'89,7% ( IC 95%, 76,3%-95,7% ).

Asciminib è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori STAMP ( Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket ).
A differenza degli altri inibitori tirosin-chinasici, che si legano al sito ATPasico della proteina BCR-ABL1, Asciminib è un inibitore allosterico in grado di legarsi al sito di miristilazione della proteina. Questo conferisce al farmaco un’elevata selettività e l’assenza di effetti collaterali al di fuori dell'obiettivo terapeutico.

ASCEMBL è uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica già trattati con almeno due inibitori della tirosin-chinasi con intolleranza o resistenza secondo le raccomandazioni di European LeukemiaNet ( ELN ) del 2013.

Complessivamente, 233 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con Asciminib 40 mg due volte al giorno ( n=157 ) oppure Bosutinib 500 mg una volta al giorno ( n=76 ).
I pazienti trattati con Bosutinib che non rispettavano i criteri di trattamento di ELN del 2013 potevano passare ad Asciminib, e sono stati analizzati separatamente.
I pazienti intolleranti a Bosutinib che hanno interrotto il trattamento non potevano effettuare lo switch, passando ad Asciminib.
Dei 28 pazienti che hanno interrotto Bosutinib per mancanza di efficacia, 25 sono passati ad Asciminib e quasi tutti ( 96% ) presentavano un livello del trascritto BCL-ABL1 maggiore del 10% prima dello switch.
Sebbene, nessuno dei pazienti passati ad Asciminib abbia raggiunto una risposta molecolare maggiore entro la settimana 48 dopo lo switch, alla 48a settimana il 24% aveva raggiunto un livello di BCL-ABL1 minore o uguale a 10%, e l’8% un livello di BCL-ABL1 minore o uguale a 1%.

Al termine dello studio erano ancora in trattamento 77 pazienti ( 49,4% ) con Asciminib e 8 ( 10,5% ) con Bosutinib.

Sebbene la durata di esposizione mediana ad Asciminib sia stata più lunga ( in media, 156 settimane ) rispetto a Bosutinib ( in media, 30,5 settimane ), i risultati in termini di sicurezza e tollerabilità sono stati migliori con Asciminib rispetto a Bosutinib.

I motivi più comuni di interruzione del trattamento sono stati la mancanza di efficacia in 40 pazienti ( 25,5% ) trattati con Asciminib e 28 pazienti ( 36,8% ) trattati con Bosutinib. Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi dopo la settimana 96.
In una paziente trattata con Asciminib l’interruzione si è resa necessaria a causa della gravidanza e in un altro trattato con Bosutinib per diarrea.
I tassi di interruzione sono stati più bassi con Asciminib rispetto a Bosutinib ( 8,3% versus 27,6% ).

Gli eventi avversi di grado maggiore o uguale a 3 più comuni ( manifestatisi in almeno il 10% dei pazienti ) sono stati: trombocitopenia ( 22,4% con Asciminib versus 9,2% con Bosutinib ), neutropenia ( 18,6% vs 14,5% ), diarrea ( 0% vs 10,5% ) e aumento dell’alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 0,6% vs 14,5% ).
La maggior parte degli eventi avversi si è manifestata nei primi 6 mesi di trattamento.

Durante la fase di follow-up di monitoraggio della sopravvivenza, si sono verificati 6 decessi aggiuntivi tra i pazienti assegnati al trattamento con Asciminib, di cui 3 dovuti alla progressione della malattia 1 per ictus emorragico, 1 per sindrome da disfunzione d’organo multipla e 1 per COVID-19.
Tra i pazienti trattati con Bosutinib si sono registrati altri 3 decessi, 1 causato dalla leucemia, 1 per distress respiratorio e 1 per COVID-19.

Il profilo di sicurezza di Asciminib nei pazienti sottoposti a switch da Bosutinib ad Asciminib è rimasto coerente con quello dei pazienti trattati con Asciminib durante il periodo di randomizzazione.
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più frequenti ( incidenza uguale o superiore a 10% ) sono stati: neutropenia ( 32% ) e trombocitopenia ( 24% ).
Dei pazienti sottoposti allo switch, l’8% ha sviluppato effetti avversi che hanno richiesto l’interruzione della terapia.

Dal cut-off di 96 settimane, con Asciminib i tassi di incidenza degli eventi arteriosi occlusivi aggiustati in base al tempo di esposizione sono diminuiti da 3 a 2,2 per 100 anni-paziente, e non si sono verificati nuovi eventi arteriosi di tipo occlusivo, il che evidenzia come il rischio relativo di questi eventi non aumenti nel tempo.

Inoltre, dalla 96a settimana non si è osservata la comparsa di nuove mutazioni nei pazienti che hanno interrotto la terapia per mancanza di efficacia o progressione di malattia.
Le nuove mutazioni insorte prima della fine dello studio sono rimaste invariate a partire dalla settimana 96, e sono state riscontrate nel 7,6% dei pazienti trattati con Asciminib e nel 2,6% in quelli trattati con Bosutinib.

In conclusione, il profilo di sicurezza di Asciminib si è mantenuto in tutte le analisi di ASCEMBL ( settimana 24, 96 e dopo la fine dello studio ), confermando che i pazienti trattati con Asciminib possono mantenere un alto livello di risposta e continuare la terapia senza incorrere in eventi avversi tardivi.
I risultati ottenuti nella popolazione che ha effettuato lo switch supportano l’uso di Asciminib nelle fasi iniziali del trattamento di questi pazienti. ( Xagena2023 )

Fonte: 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 [ Blood 2023; 142 ( Supplement 1 ):4536 ]

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