In uno studio di fase 1b/2, una tripletta di farmaci, costituita dal coniugato anticorpo-farmaco Polatuzumab vedotin ( Polivy ), l’anticorpo anti-CD20 Obinutuzumab ( Gazyvaro ) e l’immunomodulatore Lenalidomide ( Revlimid ), ha indotto un’alta percentuale di risposte durature nei pazienti con linfoma follicolare recidivato / refrattario.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) misurato secondo i criteri di Lugano modificati è risultato dell'83% ( valutazione degli sperimentatori ) e del 76% ( valutazione dei revisori indipendenti ).
Il tasso di risposta completa è risultato rispettivamente del 61% e 65%.
Quando sono stati adottati i criteri di Lugano originali, il tasso ORR è risultato rispettivamente dell’83% e del 76%, e il tasso di risposta completa rispettivamente del 74% e del 72%.

In un precedente studio di fase 1/2b la combinazione di Polatuzumab vedotin e di Obinutuzumab si era dimostrata attiva e ben tollerata nei pazienti con linfoma follicolare recidivato / refrattario e, sempre in questi pazienti, uno studio successivo di fase 2 aveva evidenziato una attività promettente, associata a un profilo di sicurezza accettabile, della associazione Obinutuzumab più Lenalidomide.
E' stata quindi valutata la combinazione di tre farmaci con l'obiettivo di aumentare ulteriormente le percentuali di risposta.

Sono stati presentati i risultati completi dell’analisi primaria di efficacia e sicurezza dello studio clinico GO29834.

GO29834 è uno studio multicentrico internazionale, in aperto, in corso, su pazienti con linfoma follicolare recidivato / refrattario, già sottoposti ad almeno un precedente trattamento chemioimmunoterapico contenente un anticorpo anti-CD20.

Il disegno dello studio prevedeva una fase di dose-escalation che ha permesso di identificare il dosaggio raccomandato dei tre farmaci per la fase 2: Polatuzumab vedotin 1,4 mg/kg, Lenalidomide 20 mg e Obinutuzumab 1000 mg.
La fase di induzione consisteva nella somministrazione di Polatuzumab vedotin il giorno 1 per sei cicli di 28 giorni, Obinutuzumab il giorno 1 del primo ciclo e quindi nei giorni 1, 8 e 15 nei 5 cicli successivi e Lenalidomide nei giorni da 1 a 21 di ciascun ciclo.

I pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva o una stabilizzazione della malattia hanno continuato il trattamento con Obinutuzumab ( 1000 mg il giorno 1 ogni 2 mesi ) per un massimo di 24 mesi e Lenalidomide ( 10 mg nei giorni da 1 a 21 di ciascun ciclo ) per 12 mesi.
Dopo aver escluso 10 pazienti che non avevano ricevuto la dose raccomandata per la fase 2, ne sono rimasti 46 in cui è stata valutata l’efficacia, 39 dei quali hanno completato la fase di induzione.

L'età mediana dei partecipanti era di 62 anni e gli uomini rappresentavano il 59% della popolazione totale.
L'88% della popolazione studiata aveva una malattia in stadio III/IV secondo la classificazione di Ann Arbor, il 16% una malattia bulky, il 43% un coinvolgimento del midollo osseo e il 55% un punteggio elevato ( 3 o superiore ) dell’indice prognostico FLIPI, e quindi un alto rischio di progressione della malattia.
I pazienti erano già stati sottoposti a una mediana di 3 linee di terapia, il 59% era risultato refrattario all'ultima terapia effettuata, il 71% a qualsiasi terapia anti-CD20 e il 25% era progredito entro 24 mesi dall’inizio della terapia di prima linea.

Le analisi dei sottogruppi hanno evidenziato nei pazienti la cui malattia era progredita entro 24 mesi durante la terapia di prima linea un tasso ORR del 55% e un tasso di risposta completa ( CR ) del 45%, mentre nei pazienti non-progrediti dopo 24 mesi l'ORR è risultato dell’83% e il tasso di risposta completa dell’80%.

Nel sottogruppo dei pazienti con basso punteggio dell’indice FLIPI ( 0-2 ), il tasso ORR è risultato dell’85% e il tasso di risposta completa del 75%, mentre nel sottogruppo con alto punteggio dell’indice FLIPI il tasso ORR è risultato del 70% e tutte le risposte erano risposte complete.

Ulteriori analisi hanno mostrato un tasso ORR del 68% nei pazienti refrattari all'ultima linea di terapia e dell'86% per quelli non-refrattari, mentre il tasso di risposta completa nei pazienti refrattari è risultato del 40%.
In coloro che erano stati sottoposti in precedenza a non più di due linee di terapia, il tasso ORR è risultato del 77%, mentre in coloro che erano stati sottoposti a meno di tre è stato del 75%.

Attualmente, il follow-up mediano è di 15.1 mesi e i dati non sono ancora abbastanza maturi per il calcolo della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana, mentre la PFS a 12 mesi è risultata dell'83%.

L’evento avverso più comune di grado 3-4 è stata la neutropenia, che ha avuto un’incidenza del 55%, seguita da trombocitopenia ( 27% ), infezioni ( 20% ), anemia ( 14% ) e neutropenia febbrile ( 11% ).
Gli eventi avversi di particolare interesse sono stati il flare tumorale ( temporanea crescita del tumore ), in 4 pazienti, e la sindrome mielodisplastica e la neoplasia polmonare, in 1 paziente ciascuno.

I pazienti che hanno richiesto una riduzione della dose sono stati il 34%, mentre il 30% ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi. ( Xagena_2019 )

Fonte: ASH ( American Society of Hematology ) Meeting, 2019

Xagena_Medicina_2019