La Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione di Inrebic ( Fedratinib ) per il trattamento della splenomegalia correlata alla malattia di base o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale, che sono naïve-agli-inibitori JAK ( inibitori delle Janus chinasi ) o erano stati trattati con Ruxolitinib.

Inrebic è la prima terapia orale, somministrata in unica dose giornaliera, che riduce significativamente il volume della milza e il carico dei sintomi nei pazienti con mielofibrosi, quando il trattamento con Ruxolitinib ha fallito, intolleranti a Ruxolitinib o naïve agli inibitori JAK.

Inrebic è un inibitore orale della chinasi con attività contro JAK2 e tirosin chinasi-3 FMS simile ( FLT3 ) wild type e attivata da mutazioni.
Il farmaco ha una potenza maggiore per JAK2 rispetto ai membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2.

L’approvazione di Inrebic si basa sui risultati degli studi JAKARTA e JAKARTA2, che hanno coinvolto pazienti da 14 Paesi nella Unione Europea.
Lo studio JAKARTA ha valutato l’efficacia di dosi orali in unica somministrazione giornaliera di Fedratinib rispetto a placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia a rischio intermedio-2 o alto.
Lo studio JAKARTA2 ha valutato l’efficacia di dosi uniche giornaliere orali di Fedratinib in 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia, a rischio intermedio o alto, trattati precedentemente con Ruxolitinib.
Nel Programma di sviluppo clinico di Fedratinib, che ha interessato 608 pazienti, si sono manifestati casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke.
Casi gravi sono stati riportati nell’1.3% ( 8/608 ) dei pazienti trattati negli studi clinici con Fedratinib, e lo 0.16% ( 1/608) dei casi ha avuto esito fatale.

La mielofibrosi è una malattia grave e rara del midollo osseo caratterizzata da alterazione della normale produzione di cellule ematiche. Il midollo osseo è gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale fibroso, che limita la capacità dello stesso di produrre le cellule del sangue.
La malattia può causare anemia, debolezza, fatigue e ingrossamento della milza e del fegato, oltre ad altri sintomi.
La mielofibrosi è classificata come una neoplasia mieloproliferativa, gruppo di tumori rari del sangue che originano dalle cellule staminali multipotenti del midollo osseo.
Nell’Unione Europea, ogni anno, circa una persona ogni 100.000 riceve la diagnosi di mielofibrosi. Questa neoplasia colpisce sia uomini che donne e può interessare persone di ogni età, l'età mediana alla diagnosi è compresa tra i 60 e i 67 anni.
La sopravvivenza mediana dopo interruzione di Ruxolitinib è in genere sfavorevole e va dai 6 mesi ai 2 anni, rappresentando un importante bisogno di opzioni di trattamento alternative.


Studi JAKARTA e JAKARTA2

Il Programma di sviluppo clincio di Fedratinib ha compreso diversi studi ( inclusi JAKARTA e JAKARTA2 ) in 608 pazienti che hanno ricevuto più di una dose di farmaco ( da 30 mg a 800 mg ); di questi 459 erano affetti da mielofibrosi, tra cui 97 precedentemente trattati con Ruxolitinib.

JAKARTA era uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha valutato l’efficacia di singole dosi orali giornaliere di Fedratinib, rispetto al placebo, in pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria ( post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale ), a rischio intermedio-2 o alto, con splenomegalia e una conta piastrinica maggiore o uguale a 50 x 10(9)/L, non trattati in precedenza con un inibitore di JAK.
Lo studio ha interessato 289 pazienti assegnati in modo random a ricevere Fedratinib 500 mg ( n = 97 ) o 400 mg ( n = 96 ) oppure placebo ( n = 96 ) presso 94 Centri in 24 Paesi.

JAKARTA2 era uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo, di Fedratinib nei pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con Ruxolitinib con diagnosi di mielofibrosi sintomatica a rischio intermedio-1, intermedio-2 o alto, mielofibrosi post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale con splenomegalia e conta piastrinica maggiore o uguale a 50 x 10(9)/L.
Lo studio ha interessato 97 pazienti che hanno iniziato Fedratinib al dosaggio di 400 mg una volta al giorno in 10 Paesi.

L’endpoint primario di JAKARTA e JAKARTA2 era il tasso di risposta splenica, definita come la percentuale di pazienti con una riduzione superiore o uguale al 35% rispetto al basale del volume splenico alla fine del ciclo 6, misurato con risonanza magnetica ( MRI ) o tomografia computerizzata ( CT ), con una scansione di follow-up 4 settimane dopo nello studio JAKARTA.
Endpoint secondari degli studi includevano il tasso di risposta ai sintomi, definito come la percentuale di pazienti con una riduzione superiore o uguale al 50% del Total Symptom Score, quando valutato rispetto al basale alla fine del ciclo 6, misurato con il Myelofibrosis Symptoms Assessment Form ( MFSAF ) modificato, v2.0 diary2 ( sudorazioni notturne, prurito, malessere addominale, sazietà precoce, dolore sottocostale sinistro, dolore osseo o muscolare ). ( Xagena_2021 )

Fonte: BMS ( Bristol Myers Squibb ), 2021

Xagena_Medicina_2021