La mielofibrosi è un tumore mieloide associato ad anemia, splenomegalia e sintomi costituzionali.
I pazienti affetti da mielofibrosi sono spesso portatori di mutazioni attivanti di JAK-STAT che sono sensibili a TG101348, un inibitore selettivo della Janus chinasi 2 ( JAK2 ).

In uno studio multicentrico di fase I, è stato somministrato una volta al giorno TG101348 per via orale a pazienti con rischio alto o intermedio di mielofibrosi primaria o post-policitemia vera / trombocitemia essenziale.

Nello studio sono stati trattati 59 pazienti, inclusi 28 nella fase di aumento graduale della dose.

La dose massima tollerata è stata di 680 mg/die e la tossicità dose-limitante è stato l’aumento reversibile e asintomatico del livello di amilasi sierica.

Il 73% ( n=43 ) dei pazienti ha proseguito il trattamento per più di 6 cicli; l’esposizione cumulativa mediana a TG101348 è stata di 380 giorni.

Gli eventi avversi hanno incluso nausea, vomito, diarrea, anemia e trombocitopenia; i corrispondenti tassi di incidenza di grado da 3 a 4 sono stati 3, 3, 10, 35 e 24%.

Il trattamento con TG101348 ha avuto un effetto modesto sui livelli sierici di citochine, ma più della metà dei pazienti con sazietà precoce, sudorazione notturna, fatigue, prurito e tosse hanno raggiunto un rapido e duraturo miglioramento di questi sintomi.

Con 6 e 12 cicli di trattamento, il 39% e il 47% dei pazienti, rispettivamente, ha raggiunto una risposta splenica secondo i criteri del International Working Group.

La maggioranza di pazienti con leucocitosi o trombocitosi al basale ( n=28 e n=10, rispettivamente ) ha raggiunto normalizzazione delle conte ematiche dopo 6 ( 57% e 90%, rispettivamente ) e 12 ( 56% e 88%, rispettivamente ) cicli.

A 6 mesi è stata osservata una diminuzione significativa nel peso dell’allele JAK2 V617F nei pazienti positivi per la mutazione ( n=51; P=0.04 ), in particolare nel sottogruppo con peso dell’allele superiore al 20% ( n=23; P inferiore a 0.01 ); la diminuzione è risultata duratura a 12 mesi.

In conclusione, TG101348 è ben tollerato e produce una riduzione significativa del peso della malattia e un beneficio clinico duraturo in pazienti con mielofibrosi. ( Xagena_2011 )

Pardanani A et al, J Clin Oncol 2011; 29: 789-796



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