Uno studio di fase 1 ha mostrato che Teclistamab ha dimostrato un’attività clinica incoraggiante, oltre a un profilo di sicurezza tollerabile, nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario.

I dati hanno mostrato che, alla dose raccomandata per la fase 2 ( RP2D ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è risultato del 73%, il tasso di risposta parziale molto buona ( VGPR ) o migliore del 55% e il tasso di risposta completa ( CR ) o migliore del 23%.

Teclistamab è risultato associato a una buona tollerabilità al dosaggio RP2D, cioè 1500 microg/kg per via sottocutanea.
Non è stata identificata una dose massima tollerata ( MTD ) e tutte le segnalazioni di sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) sono state di grado 1 o 2, e in genere tutte sono state limitate alle somministrazioni di incremento di dose o alla prima dose piena di farmaco.

Nel mieloma multiplo recidivato / refrattario permangono bisogni clinici non-soddisfatti, e per i pazienti che sono andati in progressione con le terapie disponibili, il tasso di risposta globale è del 30% circa, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è di circa 3 mesi e la percentuale di sopravvivenza globale ( OS ) mediana varia da 6 a 11 mesi.

Teclistamab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG-4 bispecifico diretto sia contro BCMA ( antigene di maturazione delle cellule B ) sia contro il recettore CD3, che reindirizza le cellule T CD3+ contro le cellule che esprimono l’antigene BCMA.
L’attività di reclutamento e di attivazione delle cellule T contro le cellule del mieloma da parte del farmaco è stata dimostrata sia nei modelli preclinici che nei pazienti altamente pretrattati.

I criteri di inclusione dello studio di fase 1 comprendevano: presenza di un mieloma misurabile che fosse recidivato / resistente o intollerante ad altre terapie; un livello di emoglobina di almeno 8 g/dl; piastrine non-inferiori a 75 x 10(9)/l; leucociti non-inferiori a 1.0 x 10(9)/l; infine, il paziente non doveva aver ricevuto altre terapie dirette contro BCMA.

Lo studio comprendeva due coorti di pazienti: 84 pazienti hanno ricevuto il farmaco per via emdovenosa ( EV ) e 65 pazienti per via sottocutanea ( SC ).
Lo schema terapeutico prevedeva, in ciascuna coorte, da una a tre dosi crescenti prima della settimana 1, a cui seguiva una dose piena alle settimane da 1 a 3. Nella coorte trattata con Teclistamab EV le dosi incrementavano di una quantità da 0.3 microg/kg a 19.2 microg/kg con una dose massima di 720 microg/kg, mentre in quella trattata per via SC si è iniziato con 80 microg/kg e si è raggiunta la dose di 3000 microg/kg.
Dopo la somministrazione iniziale ogni 2 settimane EV si è passati a una somministrazione settimanale EV o SC con o senza lo step-up iniziale.
E' stata selezionata la dose di 1500 microg/kg come dosaggio RP2D.bR> La pre-medicazione con Desametasone è stata circoscritta alle dosi di step-up e alla prima dose piena, mentre lo steroide non è stato necessario per le somministrazioni successive.

Nell’intera popolazione in studio ( 149 pazienti ), l’età mediana era di 63 anni ( intervallo: 24-84 ), il 22% dei pazienti aveva un’età di 70 anni o superiore e i pazienti maschi rappresentavano il 54%.
Il tempo mediano dalla diagnosi era di 7 anni, il 25% dei pazienti aveva almeno il 60% delle plasmacellule localizzate nel midollo osseo e il 12% almeno un plasmacitoma extramidollare.
I pazienti ad alto rischio citogenetico rappresentavano il 32% del totale e l’85% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Il numero di trattamenti a cui i pazienti erano stati sottoposti andava da 2 a 14 ( mediana di precedenti linee di trattamento: 6 ), la maggior parte dei pazienti ( 96% ) era già stato esposto a 3 classi di farmaci e il 69% era penta-refrattario.
I pazienti erano refrattari a Carfilzomib nel 66% dei casi, a Pomalidomide nel 77% e ad anticorpi anti-CD38 nel 93%, mentre il 91% dei pazienti era resistente alla ultima linea terapeutica.

Nei pazienti trattati con il dosaggio RP2D ( 33 pazienti ) le caratteristiche al basale erano simili a quelle della intera popolazione in studio, ad eccezione del fatto che solo il 10% dei pazienti aveva una percentuale di plasmacellule nel midollo osseo non-inferiore al 60%.

I dati aggiornati hanno dimostrato che al dosaggio RP2D, il tempo mediano per la prima risposta confermata è stato di 1 mese ( intervallo: 0.3-3 ); inoltre è stato dimostrato che il 70% dei pazienti che erano refrattari a 3 classi di farmaci e il 75% di quelli che erano penta-refrattari ha risposto alla terapia.

La maggior parte delle dosi attive erano comprese tra 270 e 720 microg/kg nel caso della somministrazione EV e tra 720 a 3000 microg/kg in quello della somministrazione SC.
A queste dosi, il tasso di risposta globale è stato del 69%, il 59% dei pazienti ha ottenuto una risposta VGPR e il 26% una risposta CR.
Nella coorte di 27 pazienti sottoposti alla somministrazione EV il tasso ORR è stato del 67% e in quella dei 41 pazienti sottoposti alla somministrazione SC del 71%.
Per quanto riguarda il dosaggio, nella coorte sottoposta alla somministrazione SC, il tasso ORR più elevato si è ottenuto al dosaggio maggiore ( 46% alla dose di 80 microg/kg più 240 microg/kg, 60% alla dose di 720 microg/kg e 73% alla dose di 1500 microg/kg ) e il 55% dei 22 pazienti trattati con la dose più alta ha ottenuto una risposta VGPR.

Degli 11 pazienti nei quali si è potuta valutare finora la malattia minima residua ( MRD ), 8 pazienti hanno raggiunto malattia MRD-negativa con una sensibilità pari a 10(6) e 1 l’ha raggiunta con una sensibilità pari a 10(5).

Le risposte sono risultate durature e si sono approfondite nel tempo. Tra i responder che hanno ricevuto Teclistamab alla dose RP2D ( 16 pazienti ), con un follow-up mediano di 3.9 mesi, il 94% era in vita e libero da progressione.
Dei 35 pazienti della coorte sottoposta a somministrazione SC il 91% era ancora in trattamento e con risposte in corso al momento dell’analisi ( follow-up mediano: 6.5 mesi ).
Dei pazienti trattati con le dosi attive per via EV o SC, il 94% era ancora in trattamento con risposte in corso a un follow-up mediano di 6.5 mesi.
Tutti e 5 i pazienti valutabili hanno mostrato una malattia MRD-negativa sostenuta.

Per quanto riguarda la somministrazione SC, dopo la prima dose di trattamento, l'esposizione è risultata proporzionale alla dose somministrata ( da 80 microg/kg a 3000 microg/kg ) e la dose di 1500 microg/kg è risultata avere un basso rapporto valle-picco, mantenendo l'esposizione al di sopra del valore massimo EC90. Questo dato consente di ridurre la frequenza quando il farmaco viene somministrato per via SC.

Due pazienti su 107 ( 2% ) hanno sviluppato anticorpi anti-Teclistamab a basso titolo e, come si era visto nell'analisi farmacocinetica preliminare, la presenza di BCMA solubile non ha influenzato l’esposizione al farmaco.

Il profilo di sicurezza è risultato simile nella popolazione complessiva e nei pazienti trattati con la dose RP2D.
Nell’intera popolazione, gli eventi avversi più comuni ( con un’incidenza maggiore o uguale a 20% ) di tutti i gradi o di grado 3 o maggiore sono stati neutropenia ( rispettivamente 57% e 46% ), anemia ( 55% e 32% ), trombocitopenia ( 40% e 22% ) e leucopenia ( 28% e 14% ).
Riguardo agli eventi avversi non-ematologici di qualsiasi grado, sono stati osservati sindrome da rilascio di citochine [ CRS ] ( 55% ), febbre ( 30% ), diarrea ( 23% ), nausea ( 22% ), fatigue ( 22% ), cefalea ( 22% ) e tosse ( 21% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiori sono stati tosse ( 2% ), diarrea ( 1% ), nausea ( 1% ) e fatigue ( 1% ).

Nella coorte dose RP2D, gli eventi avversi ematologici più comuni sono stati: neutropenia ( 52% e 33% ), anemia ( 39% e 21% ), trombocitopenia ( 33% e 22% ), leucopenia ( 33% e 18% ), mentre quelli non-ematologici sono stati: sindrome da rilascio di citochine ( 64% ), febbre ( 18% ), diarrea ( 12% ), nausea ( 18% ), fatigue ( 24% ), cefalea ( 12% ), e tosse ( 3% ); tra gli eventi non-ematologici, solo la fatigue ha raggiunto il grado 3 o superiore nel 3% dei casi.

Sono state osservate due tossicità limitanti la dose ( DLT ), ma nessuna alla dose RP2D: delirio di grado 4, verificatosi alla dose di step-up di 20 microg/kg, e trombocitopenia di grado 4, alla dose di 180 microg/kg; entrambi gli eventi sono occorsi con la somministrazione EV.

Le infezioni hanno avuto un’incidenza del 52% e il 27% si è verificato alla dose RP2D; il 15% dei pazienti ha sviluppato infezioni di grado 3 o superiore e il 6% ha sviluppato infezioni di grado 3 o superiore alla dose RP2D.

In 7 pazienti ( 5% ) si è osservata neurotossicità, e in un paziente ( 3% ) questo evento avverso si è manifestato alla dose RP2D. Sono state registrate due neurotossicità di grado 3 o superiore, entrambe con la somministrazione EV.

Reazioni a livello del sito di iniezione si sono osservate nel 32% dei pazienti, il 36% alla dose RP2D, e tutte sono state di grado 1 o 2.

Si è registrato un solo evento avverso fatale correlato al trattamento ( polmonite di grado 5 ) alla dose di 80 microg/kg dopo 16 cicli, mentre non sono stati segnalati eventi fatali correlati al trattamento alla dose RP2D.

L’incidenza della sindrome da rilascio di citochine è stata del 54% nel gruppo trattato per via EV, 57% in quello trattato per via SC, e 64% nei pazienti trattati alla dose RP2D.
Per quanto riguarda la sindrome da rilascio di citochine, nella popolazione totale il tempo mediano di insorgenza è stato di 2 giorni ( intervallo: 1-5 giorni ) e la durata mediana di 2 giorni ( intervallo: 1-8 giorni ).
In risposta all’evento, il 51% dei pazienti ha ricevuto terapie di supporto: Tocilizumab ( 23% dei casi ), steroidi ( 13% dei casi ), Ossigeno a basso flusso ( 6% dei casi ) e vasopressori a basso dosaggio ( 1% dei casi ).

Non vi sono state interruzioni del trattamento a causa della sindrome da rilascio di citochine, che è stata circoscritta alla fase di step-up e alle somministrazioni delle prime dosi piene.
L’approccio di somministrazione a dosi crescenti attenua il rischio di sindrome da rilascio di citochine e infatti le sindromi da rilascio di citochine osservate sono state di grado 1 o 2. ( Xagena_2021 )

Fonte: European Myeloma Network Meeting, 2021

Xagena_Medicina_2021