La tirosin chinasi 3 Fms-like ( FLT3 ) è spesso sovraespressa o costitutivamente attivata dalla duplicazione tandem interna ( ITD ) e dalle mutazioni del dominio della tirosin chinasi ( TKD ) nella leucemia mieloide acuta ( AML ).

Nonostante l'uso di inibitori del recettore della tirosin-chinasi ( TKI ) nella leucemia mieloide acuta positiva per FLT3-ITD, la prognosi dei pazienti è ancora infausta ed è necessario un ulteriore miglioramento della terapia.

Il targeting di FLT3, indipendentemente dalle mutazioni, da parte dei coniugati anticorpo-farmaco ( ADC ) è una strategia promettente per la terapia della leucemia mieloide acuta.

Sono stati riportati lo sviluppo e la caratterizzazione preclinica di un nuovo coniugato anticorpo-farmaco ( ADC ) mirato a FLT3, 20D9-ADC, che è stato generato applicando l'innovativa tecnologia di coniugazione P5.

In vitro, 20D9-ADC ha mediato una potente citotossicità per le cellule Ba/F3 che esprimono FLT3 transgenico o FLT3-ITD, per le linee cellulari di leucemia mieloide acuta e per le cellule di leucemia mieloide acuta da xenotrapianto FLT3-ITD positive.

In vivo, il trattamento con 20D9-ADC ha portato a una significativa riduzione del tumore e persino a una remissione completa duratura nei modelli di xenotrapianto di leucemia mieloide acuta.

Inoltre, 20D9-ADC non ha dimostrato alcuna grave ematotossicità nei test di formazione di colonie in vitro utilizzando concentrazioni che erano citotossiche nel trattamento della linea cellulare di leucemia mieloide acuta.

La combinazione di 20D9-ADC con l'inibitore della tirosin chinasi di Midostaurina ha mostrato una forte sinergia in vitro e in vivo, portando alla riduzione delle cellule di leucemia mieloide acuta aggressive al di sotto del limite di rilevazione.

I dati hanno indicato che il targeting di FLT3 con un coniugato anticorpo-farmaco avanzato di nuova generazione è una strategia antileucemica promettente e potente, specialmente se combinato con inibitori tirosin-chinasi di FLT3 nella leucemia mieloide acuta positiva per FLT3-ITD. ( Xagena_2023 )

Roas M et al, Blood 2023; 141: 1023-1035

Xagena_Medicina_2023