Il gene FLT3 codifica per un recettore emopoietico ad attività tirosin-chinasica che viene espresso precocemente dai progenitori emopoietici e gioca un ruolo importante nella proliferazione delle cellule staminali emopoietiche, nella loro differenziazione e sopravvivenza.

Analizzando il DNA delle cellule leucemiche è stato evidenziato che le mutazioni somatiche che inducono una attivazione costitutiva di FLT3 interessano principalmente due domini funzionali del recettore, quello iuxtamembrana ( JM ) e l’activation loop del domain tirosin-chinasico ( TKD ).
Il dominio JM, cruciale per l’auto-inibizione del recettore, è interessato da mutazioni nel 28-34% dei pazienti leucemia mieloide acuta con cariotipo normale (CN ), più spesso per Internal Tandem Duplication ( ITD ), più raramente per mutazioni somatiche.
Le FLT3-ITD sono localizzate negli esoni 14 e 15 e determinano una dimerizzazione ed autofosforilazione ligando-indipendente del recettore con attivazione downstream delle vie metaboliche RAS/MAPK, STAT5, PI3K/AKT.
L’activation loop del domain tirosin-chinasico è interessato da mutazioni puntiformi, piccole inserzioni o delezioni nell’11-14% delle leucemie mieloidi acute con cariotipo normale, più spesso a carico dell’esone 20.

Da un punto di vista clinico le mutazioni di FLT3 sono importanti sia per i risvolti prognostici sia per il ruolo che potrebbero svolgere come bersaglio di future terapie citotossiche.

Numerosi studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con cardiotipo normale e FLT3-ITD hanno una prognosi peggiore ( ridotta sopravvivenza libera da eventi [ EFS ] e sopravvivenza globale [ OS ] ) rispetto ai soggetti che non presentano questa mutazione.

Queste mutazioni hanno un ruolo prognostico dominante rispetto ad altri marcatori molecolari. Ad esempio la mutazione di NPM1 è un fattore prognostico positivo, ma solo nei pazienti senza FLT3-ITD.
Nello studio di Donher del 2005 è stato dimostrato che il gruppo di pazienti con NPM1mut/FLT3-ITDneg a 110 mesi di follow-up ha il 25% di sopravviventi senza ricaduta e pazienti vivi in più rispetto a quello composto da pazienti NPM1mut/FLT3-TDpos.
Questi risultati sono stati confermati da Boonthimat nel 2008 in uno studio condotto su 105 pazienti.

FLT3-ITDs sono state osservate nel 76% di 55 pazienti con leucemia mieloide acuta e t(6;9)(p23;q34), traslocazione considerata a cattiva prognosi.
Paragonati ai pazienti con FLT3 wild-type i pazienti con FLT3-ITD presentavano una ridotta percentuale di risposta completa ( 36% vs 75%, p 0.042 ) e inferiore sopravvivenza libera da malattia [ DFS ] e sopravvivenza globale.

La prognosi negativa dei pazienti con questa alterazione citogenetica deriva quindi non soltanto dalla presenza del gene di fusione DEK-NUP214 ma anche dalla presenza di mutazioni FLT3.
Alcune ricerche sembrano indicare che non tanto la semplice presenza ma piuttosto il livello quantitativo dell’allele mutato abbia rilevanza prognostica.
In uno studio del 2001 Whitman et al. hanno dimostrato che FLT3-ITD non ha impatto prognostico negativo nei pazienti eterozigoti, ma solo in quelli con perdita di funzione dell’allele wild-type; in uno studio successivo Thiede et al. sono riesciti a determinare dei valori di cut off dell’allele mutante con significato prognostico.

Il gruppo di pazienti con genotipo NPM1mut/FLT3- ITDneg e cariotipo normale è quello collegato alla migliore prognosi assoluta, e sembra non beneficiare del trapianto.

Il valore prognostico delle mutazioni FLT3-TKD rimane controverso. Un’ampia meta-analisi condotta su 1.150 casi di leucemia mieloide acuta ( FLT3 wt 833; FLT3-ITD 243; FLT3-TKD 84 ) ha assegnato un valore prognostico negativo alla mutazione FLT3-TKD.
Anche Whitman in uno studio del CALGB ha confermato in 139 pazienti con età inferiore a 60 anni e cariotipo normale in analisi multivariata il loro valore prognostico negativo ( per la sopravvivenza EFS ), indipendentemente dall’espressione di NPM1 e dalla conta dei blasti alla diagnosi.
Viceversa uno studio condotto dall’MRC su 1.107 giovani adulti arruolati negli studi clinici AML10 e 12 ha evidenziato un possibile ruolo prognostico positivo delle mutazioni FLT3-TKD ( presenti nel 12% di tutte le leucemie mieloidi acute e nell’11% di quelli a cariotipo normale ). In questo studio è stata effettuata una valutazione quantitativa percentuale dei livelli di allele mutato e i pazienti con mutazioni FLT3-TKD presenti in più del 25% degli alleli totali presentavano una sopravvivenza globale superiore rispetto ai pazienti con livelli inferiori.
In questo studio l’impatto delle mutazioni FLT3-TKD nei pazienti con cariotipo normale era al limite della significatività statistica e non è stata effettuata una analisi multivariata considerando altre mutazioni genetiche ( come NPM1 ). Nel recente ampio studio di Bacher et al., condotto su una coorte totale di 1.720 casi con informazioni di follow-up disponibili, la prognosi non è risultata influenzata dalla presenza di mutazioni FLT3- TKD. ( Xagena_2009 )

Fonte: Seminari di Ematologia Oncologica Numero 3, 2009

Xagena_Medicina_2009