La Commissione Europea (CE) ha approvato Jaypirca, il cui principio attivo è Pirtobrutinib, inibitore non-covalente ( reversibile) della tirosin-chinasi di Bruton ( BTK ), per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica ( CLL ) recidivante o refrattaria precedentemente trattati con un inibitore di BTK.

La leucemia linfatica cronica ha un andamento clinico eterogeneo. Una percentuale significativa di pazienti non presenta sintomi, arriva alla diagnosi in seguito a controlli eseguiti per altri motivi e rimane stabile per molto tempo, senza necessità di terapia. Possono passare diversi anni prima della comparsa di sintomi evidenti. Quando la malattia progredisce, determina sintomi come anemia, ingrossamento dei linfonodi, piastrinopenia o ingrossamento della milza. In questi casi diventano fondamentali i trattamenti.

I pazienti sono, nella maggior parte dei casi, anziani, spesso con comorbidità determinate anche dall’età avanzata. La chemio-immunoterapia, un tempo, rappresentava lo standard di cura in prima linea, ma oggi è superata dalle terapie mirate, costituite dagli inibitori covalenti di BTK e di BCL-2, anche in combinazione con altri farmaci. Questi pazienti presentano una malattia ad andamento cronico che, dopo il trattamento di prima linea, può andare incontro a recidiva. Pertanto è di fondamentale utilità avere a disposizione terapie di salvataggio.

Da qui l’importanza dell’approvazione europea di Pirtobrutinib nei pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Si tratta di un inibitore di BTK di nuova generazione, caratterizzato da un meccanismo d’azione innovativo. Differentemente dagli inibitori covalenti della BTK che si legano in maniera irreversibile a uno specifico aminoacido, Pirtobrutinib possiede la peculiarità di inibire BTK attraverso interazioni reversibili e con vari altri aminoacidi.

L’approvazione della Commissione Europea è supportata dai dati dello studio clinico BRUIN CLL-321, il primo studio randomizzato di fase 3 nella leucemia linfatica cronica condotto esclusivamente nei pazienti precedentemente trattati con un inibitore di BTK. L’endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), è stato soddisfatto al momento predefinito dell’analisi primaria ( 29 agosto 2023 ) in base alla valutazione del Comitato di revisione indipendente ( IRC ), dimostrando che Pirtobrutinib è risultato superiore alla scelta dell’investigatore di Idelalisib più Rituximab ( IdelaR ) o Bendamustina più Rituximab ( BR ), entrambi previsti nel braccio di controllo.

All’analisi aggiornata ( 29 agosto 2024 ), Pirtobrutinib ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 46% rispetto a Idelalisib più Rituximab o Bendamustina più Rituximab ( PFS mediana: 14,0 vs. 8,7 mesi ), in linea con l’analisi primaria. I risultati della sopravvivenza libera da progressione sono stati consistenti nei sottogruppi analizzati, tra cui i pazienti trattati precedentemente con Venetoclax e nei sottogruppi associati a prognosi sfavorevole, tra cui quelli con mutazione TP53 e/o delezione 17p, stato IGHV non-mutato e cariotipo complesso.

Inoltre, il tempo medio al successivo trattamento o alla morte ( TTNT ), endpoint secondario predefinito e descrittivo nello studio che può servire come marcatore ulteriore dei risultati del controllo di malattia, è stato di 24 mesi rispetto al braccio di controllo di 11 mesi ( miglioramento del 63%; HR=0,37 [CI 95%, 0,25-0,52]).

Il profilo di sicurezza globale dei pazienti trattati con Pirtobrutinib nello studio BRUIN CLL-321 è risultato coerente con i dati di sicurezza dello studio di fase 1/2 BRUIN, compresi gli eventi avversi di particolare interesse. Le relazioni avverse più comuni di ogni grado sono state neutropenia, fatigue, diarrea, anemia, eruzione cutanea ed ecchimosi.

In precedenza, Pirtobrutinib ha ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dalla Commissione Europea per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma mantellare ( MCL ) recidivante o refrattario già trattati con un inibitore di BTK.

Studio BRUIN CLL-321

BRUIN CLL-321 è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, di Pirtobrutinib rispetto alla scelta dell’investigatore tra Idelalisib più Rituximab o Bendamustina più Rituximab nei pazienti già trattati con un inibitore di BTK affetti da leucemia linfatica cronica o da linfoma a piccoli linfociti ( SLL ). Lo studio ha arruolato 238 pazienti, che sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Pirtobrutinib (200 mg oralmente una volta al giorno) oppure Idelalisib più Rituximab o Bendamustina più Rituximab alle dosi scelte ddallo sperimentatore.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione secondo i criteri iwCLL ( International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia ) 2018, valutati da un Comitato di revisione indipendente (IRC) in cieco. Gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza libera da progressione, determinata dallo sperimentatore; tasso di risposta globale (ORR) e durata della risposta (DoR); sopravvivenza libera da eventi (EFS); sopravvivenza globale (OS) e tempo medio al successivo trattamento o alla morte; sicurezza e tollerabilità; risultati riferiti dai pazienti (PRO).

Pirtobrutinib

Pirtobrutinib è un inibitore altamente selettivo (300 volte più selettivo per BTK rispetto al 98% delle altre chinasi testate negli studi preclinici), non-covalente (reversibile) dell’enzima BTK. BTK è un bersaglio molecolare consolidato che si trova in numerose leucemie e linfomi a cellule B, tra cui il linfoma mantellare e la leucemia linfatica cronica. Pirtobrutinib è un farmaco orale approvato dall’EMA, in compresse da 100 mg da assumere una volta al giorno alla dose di 200 mg, con o senza cibo, fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. ( Xagena_2025 )

Fonte: Eli Lilly, 2025

XagenaMedicina_2025