La Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione alla combinazione di Amivantamab ( Rybrevant ), e Lazertinib ( Lazcluze ) per il trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in fase avanzata con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 del fattore di crescita dell’epidermide ( EGFR ).

L’approvazione europea si basa sui risultati dello studio di fase 3 MARIPOSA, che ha valutato la combinazione a base di Amivantamab e Lazertinib rispetto a Osimertinib come trattamento di prima linea in adulti con cancro polmonare non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con delezioni dell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell’esone 21 dell’EGFR.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario della progressione libera da malattia ( PFS ). A un follow up mediano di 22 mesi, la combinazione ha mostrato una riduzione del 30% della progressione di malattia o morte rispetto a Osimertinib ( PFS mediana: 23,7 mesi contro 16,6 mesi; hazard ratio [HR]=0,70; intervallo di confidenza al 95 per cento [CI], 0,58-0,85; P minore di 0,001 ).

Il profilo di sicurezza della combinazione Amivantamab e Lazertinib è in linea con i risultati degli studi di fase 1-2, con eventi avversi per lo più di grado 1 o 2. La tossicità è stata in gran parte gestibile con interruzioni e riduzioni della dose, insieme a misure terapeutiche di supporto comunemente utilizzate nel trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule.

Gli eventi avversi legati al trattamento ( TEAE ) più comuni, di qualsiasi grado, sono stati la paronichia (68%), le reazioni correlate all’infusione (63%) e l’eruzione cutanea (62%).

Amivantamab più Lazertinib ha presentato, inoltre, tassi più elevati di reazioni avverse correlati alle mutazioni EGFR e della transizione mesenchima-epidermide (MET) e di tromboembolismo venoso rispetto a Osimertinib, ad eccezione della diarrea, per la quale i tassi erano più elevati per lo standard di cura.

I TEAE di grado 3 o superiore più comuni sono stati rash cutaneo (15%), paronichia (11%), dermatite acneiforme (8%) ed embolia polmonare (8%). Il tasso di interruzione di tutti i trattamenti dello studio a causa di TEAE per la combinazione di Amivantamab è stato del 10%. Il tasso di incidenza della malattia polmonare interstiziale ( inclusa la polmonite ) è stato del 3% in entrambi i bracci.

L’approvazione europea della combinazione amivantamab più lazertinib per il trattamento in prima linea del tumore al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con delezioni dell’esone 19 (ex19del) o mutazioni di sostituzione L858R dell’esone 21 (L858R) di EGFR si è basata sull’autorizzazione di estensione di indicazione ottenuta nel dicembre 2024 per Amivantamab e sulla più recente autorizzazione all’immissione in commercio per Lazertinib.

Studio MARIPOSA

MARIPOSA, che ha arruolato 1.074 pazienti, è uno studio randomizzato di fase 3 che ha valutato Amivantamab in combinazione con Lazertinib rispetto a Osimertinib e rispetto a Lazertinib in monoterapia nel trattamento in prima linea dei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazioni ex19del o della sostituzione dell’esone 21 L858R di EGFR.
L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione ( secondo le linee guida RECIST versione 1.1 ) valutata da BICR ( Blinded Independent Central Review ). Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da seconda progressione (PFS2) e la sopravvivenza libera da progressione intracranica.

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione.

A un follow-up mediano di 22 mesi, Amivantamab più Lazertinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 30% rispetto a Osimertinib ( PFS mediana: 23,7 mesi contro 16,6 mesi; hazard ratio [HR]=0,70; 95% intervallo di confidenza [IC] 0,58-0,85; P minore di 0,001) come valutato dal BICR. La durata mediana della risposta è risultata più lunga per i pazienti che hanno ricevuto Amivantamab più Lazertinib rispetto a Osimertinib, con un miglioramento di 9 mesi nella durata mediana di risposta (25,8 vs 16,8 mesi).

Lo studio MARIPOSA prevedeva che tutti i pazienti fossero sottoposti a imaging cerebrale seriale con risonanza magnetica ( MRI ), importante per una malattia in cui quasi il 30% dei pazienti sviluppa metastasi cerebrali. L’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione in MARIPOSA includeva questi eventi del sistema nervoso centrale ( CNS ) rilevati da sequenza da MRI cerebrali. La sopravvivenza mediana libera da progressione, censendo le prime progressioni solo a livello del sistema nervoso centrale ( SNC ), è stata di 27,5 mesi per la combinazione di Amivantamab e Lazertinib, rispetto ai 18,4 mesi di Osimertinib ( HR=0,68; 95% IC, 0,55-0,83; P minore di 0,001 ).

Lazertinib

Lazertinib è un inibitore orale di terza generazione della tirosin-chinasi ( TKI ) di EGFR che ha come bersaglio sia la mutazione T790M che le mutazioni attivanti di EGFR, risparmiando l’EGFR wild-type.

Amivantamab

Amivantamab è un anticorpo bispecifico EGFR-MET completamente umano che agisce colpendo i tumori con mutazioni EGFR attivanti e resistenti e mutazioni e amplificazioni MET e sfruttando il sistema immunitario.

Tumore al polmone non a piccole cellule

In Europa, si stima che 484.306 pazienti abbiano avuto una diagnosi di tumore al polmone nel 2022, con circa l’85% di tumore NSCLC. Il carcinoma polmonare è il tumore che provoca più morti nel continente, anche rispetto a quanti ne siano causati da carcinoma mammario e carcinoma prostatico insieme. I principali sottotipi di tumori NSCLC sono adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose e carcinoma a grandi cellule. Tra le mutazioni più comuni nel tumore NSCLC vi sono quelle del gene codificante per il recettore del fattore di crescita epidermico, un recettore tirosin-chinasico che aiuta le cellule a proliferare e a dividersi. Le mutazioni che interessano EGFR sono presenti nel 16-19% dei pazienti caucasici con tumori NSCLC e presenti nel 37-41% dei pazienti asiatici. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per tutte le persone con tumore NSCLC metastatico e mutazioni EGFR che sono trattati con inibitori della tirosin chinasi di EGFR è inferiore al 20%. I pazienti con mutazioni dell’inserzione dell’esone 20 di EGFR hanno una sopravvivenza complessiva a 5 anni nel mondo reale dell’8% nel setting di prima linea, che è peggiore dei pazienti con delezioni dell’esone 19 di EGFR o mutazioni L858R, che hanno una sopravvivenza globale a 5 anni nel mondo reale del 19%. ( Xagena_2025 )

Fonte: Johnson & Johnson Innovative Medicine, 2025

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