Gilenya ( Fingolimod ) è un modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato ( S1P ), che trova indicazione in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti:

a) Pazienti con un’elevata attività di malattia nonostante la terapia con Interferone-beta. Questi pazienti possono essere definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato ( normalmente almeno un anno di trattamento ) con Interferone-beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla risonanza magnetica ( RM ) cerebrale o almeno 1 lesione captante Gadolinio. Un paziente non-responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi ; oppure

b) Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata.

Bradiaritmia


L’inizio del trattamento con Gilenya comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Pertanto tutti i pazienti devono essere tenuti in osservazione per 6 ore per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di bradicardia. Se si dovessero verificare sintomi di bradiaritmia dopo la somministrazione, deve essere dato inizio ad adeguate procedure di gestione clinica del paziente e l’osservazione deve essere proseguita fino a quando i sintomi non si siano risolti.
Dopo la somministrazione della prima dose, la diminuzione della frequenza cardiaca si verifica entro un’ora e raggiunge il massimo dopo circa 4-5 ore. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca ritorna ai valori basali entro un mese. Le anomalie nella conduzione sono state solitamente transitorie e asintomatiche, generalmente non hanno richiesto alcun trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento.
Gilenya non è stato studiato nei pazienti con frequenza cardiaca a riposo inferiore a 55 battiti al minuto, nei pazienti in trattamento concomitante con beta-bloccanti o nei soggetti con storia di sincope.
Gilenya non è stato studiato in pazienti con blocco atrio-ventricolare di secondo grado o di grado superiore, in pazienti con sindrome del nodo del seno, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia o malattia cardiovascolare significativa. L’uso di Gilenya in questi pazienti si deve basare su una valutazione complessiva del rapporto beneficio-rischio; si raccomanda un’attenta sorveglianza all’inizio della terapia vista la possibile insorgenza di gravi disturbi del ritmo. Si raccomanda di consultare un cardiologo prima di iniziare il trattamento in questi pazienti.
Gilenya non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia ( es. Chinidina, Disopiramide ) o classe III ( es. Amiodarone, Sotalolo ). Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia.
Poichè l’inizio del trattamento con Gilenya comporta la diminuzione della frequenza cardiaca, Gilenya non deve essere somministrato in associazione con questi farmaci. All’inizio della terapia in pazienti in trattamento con beta-bloccanti o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca ( es. Verapamil, Digossina, farmaci anticolinesterasici o Pilocarpina ), si deve procedere con cautela a causa degli effetti additivi sulla frequenza cardiaca.
Se si interrompe la terapia per più di 2 settimane, quando si riprende il trattamento con Gilenya si possono ripresentare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione ventricolare. Si devono pertanto adottare le stesse precauzioni previste quando si inizia il trattamento con Gilenya per la prima volta.

Intervallo QT

In uno studio approfondito sull’intervallo QT condotto con dosi di Fingolimod di 1.25 mg o 2.5 mg, allo stato stazionario ( quando l’effetto cronotropo negativo di Fingolimod era ancora presente ) il trattamento con Fingolimod ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT corretto ( QTc ), con il limite superiore del 90% dell’intervallo di confidenza minore o uguale a 13 ms. Non è stata osservata una correlazione dose-risposta o esposizione-risposta tra Fingolimod e il prolungamento dell’intervallo QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con Fingolimod possa aumentare l’incidenza delle anomalie dell’intervallo QTc, nè come valore assoluto nè come variazione rispetto al basale.
Non è noto il significato clinico di questi risultati. Negli studi in pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT, ma i pazienti a rischio di sviluppare prolungamento dell’intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici. E’meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc nei pazienti con siginificativi fattori di rischio, quali ad esempio ipokaliemia, prolungamento congenito dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia ( es Chinidina, Disopiramide ) o di classe III ( es. Amiodarone, Sotalolo ).

Infezioni

Un effetto farmacodinamico rilevante di Gilenya è la riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20-30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.
Prima dell’inizio del trattamento con Gilenya deve essere disponibile un emocromo completo recente ( cioè effettuato nei 6 mesi precedenti ). Si raccomanda ìnoltre durante il trattamento di valutare l’emocromo periodicamente e in caso di insorgenza di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 0.2x109/l, se confermata, deve condurre all’interruzione del trattamento fino a ritorno al valore normale, in quanto negli studi clinici nei pazienti con conta linfocitaria assoluta inferiore a 0.2x109/l il trattamento con Fingolimod è stato interrotto.
L’inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato nei pazienti con gravi infezioni in corso fino alla guarigione.
Prima di iniziare la terapia con Gilenya i pazienti senza storia di varicella o che non hanno ricevuto il vaccino contro il virus varicella-zoster ( VZV ) devono effettuare il dosaggio degli anticorpi verso VZV. Nei pazienti negativi al dosaggio degli anticorpi si deve prendere in considerazione l’eventualità di procedere con la vaccinazione prima di iniziare il trattamento con Gilenya; in tal caso l’inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato di 1 mese per permettere al vaccino di essere pienamente efficace.
Gli effetti di Gilenya sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni. Si deve intervenire con efficaci strategie diagnostiche e terapeutiche nei pazienti in trattamento con Gilenya che presentano sintomi di infezioni. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione al proprio medico durante il trattamento con Gilenya.
Se in un paziente si sviluppa un’infezione grave si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Gilenya e valutare il rapporto beneficio-rischio prima di riprendere il trattamento.
L’eliminazione di Fingolimod dopo l’interruzione della terapia può richiedere fino a due mesi e pertanto si deve persistere con il controllo delle infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione nei due mesi successivi all’interruzione di Fingolimod.

Edema maculare

E’stato riportato edema maculare con o senza disturbi visivi nello 0.4% dei pazienti trattati con Fingolimod 0.5 mg, principalmente nei primi 3-4 mesi di terapia. Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa la macula.
I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare. Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito o con storia di uveite vengano sottoposti ad una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli di follow-up durante il trattamento.
La prosecuzione del trattamento con Gilenya in pazienti con edema maculare non è stata studiata. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Gilenya se in un paziente si verifica edema maculare.
Per decidere se la terapia con Gilenya debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Funzionalità epatica

Negli studi clinici si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche maggiori o uguali a 3 volte il limite superiore del range di normalità ( ULN ) nell’8% dei pazienti trattati con Fingolimod 0.5 mg rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte il limite superiore del range di normalità si sono verificati nel 2% dei pazienti trattati con Fingolimod e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici il trattamento con Fingolimod veniva interrotto se l’aumento era maggiore di 5 volte il limite superiore del range di normalità. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. La maggior parte degli aumenti si è verificata nei primi 3-4 mesi. I livelli delle transaminasi ematiche sono ritornati ai valori normali approssimativamente 2 mesi dopo l‟interruzione di Fingolimod.
Gilenya non è stato studiato nei pazienti con grave danno epatico preesistente ( Child-Pugh classe C ) e pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti.
A causa delle proprietà immunosoppressive di Fingolimod, nei pazienti con epatite virale attiva in corso si deve ritardare l’inizio del trattamento fino alla risoluzione della fase attiva.
Prima dell’inizio del trattamento con Gilenya devono essere disponibili analisi recenti ( cioè effettuate nei 6 mesi precedenti ) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche devono essere controllati dopo 1, 3 e 6 mesi di trattamento e in seguito periodicamente. Se i livelli delle transaminasi epatiche raggiungono valori superiori di oltre 5 volte il limite di normalità ( ULN ), si devono predisporre controlli più frequenti, inclusi i controlli della bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina ( ALP ). Se dopo ripetuti controlli i valori delle transaminasi epatiche rimangono superiori di oltre 5 volte il limite di normalità ( ULN ), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto e ri-iniziato solo quando i valori delle transaminasi epatiche sono tornati alla normalità.
Nei pazienti che presentano sintomi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero e/o colorazione scura delle urine, devono essere valutati i livelli degli enzimi epatici; qualora sia confermato un danno epatico significativo ( per esempio livelli delle transaminasi epatiche che superano di oltre 5 volte il limite massimo del range di normalità e/o aumenti dei livelli serici di bilirubina ), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto. La ripresa della terapia dipenderà dall’identificazione o meno di un’altra causa di danno epatico e dai benefici per il paziente nel riprendere la terapia verso il rischio che si ripresenti una disfunzione epatica.
Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un maggior rischio di sviluppo di elevati valori nei test di funzionalità epatica, si deve prestare cautela quando si somministra Gilenya a pazienti con storia di malattia epatica significativa.

Interferenza con i dosaggi sierologici

Poichè Fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, questa non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con Gilenya. Gli esami di laboratorio che prevedono l’utilizzo di cellule mononucleari circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti.

Effetti sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione non-controllata dai farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici condotti prima della commercializzazione di Gilenya; pertanto, si raccomanda un’attenzione particolare se pazienti con ipertensione non-controllata vengono trattati con Gilenya.
Negli studi clinici condotti nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con Fingolimod 0.5 mg è stato associato a un aumento medio di circa 2 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica: questi aumenti si sono manifestati circa 2 mesi dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato verso placebo della durata di due anni l’ipertensione è stata segnalata come evento avverso nel 6.1% dei pazienti trattati con Gilenya 0.5 mg e nel 3.8% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto la pressione deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Gilenya.

Effetti sul sistema respiratorio

Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato ( FEV1 ) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio ( DLCO ), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi disturbi respiratori, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).

Terapia precedente con immunosoppressori

Quando i pazienti passano da una terapia con Interferone o Glatiramer acetato a Gilenya, non è necessario un periodo di washout, purchè si sia risolto qualsiasi effetto sul sistema immunitario indotto da queste terapie ( es. citopenia ).
A causa della lunga emivita di Natalizumab, se, alla sospensione di questo farmaco, si inizia immediatamente il trattamento con Gilenya, si può verificare un’esposizione concomitante ai due farmaci; di conseguenza, si possono verificare effetti concomitanti sul sistema immunitario fino a 2-3 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Natalizumab. Si raccomanda quindi cautela quando i pazienti passano da una terapia con Natalizumab a Gilenya.
Quando si interrompe una terapia con altri immunosoppressori si deve tenere in considerazione la durata e il meccanismo d’azione di questi medicinali prima di iniziare il trattamento con Gilenya, per evitare effetti immunosoppressivi additivi.

Interruzione della terapia

Sulla base dell’emivita del farmaco, nel caso si decida di interrompere il trattamento con Gilenya, è necessario lasciare un intervallo di 6 settimane senza terapia, per permettere di eliminare Fingolimod dal sangue. La conta dei linfociti ritorna progressivamente ai valori di normalità entro 1-2 mesi dall’interruzione della terapia. L’avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un'esposizione concomitante a Fingolimod. L’uso di farmaci immunosoppressori subito dopo l'interruzione della somministrazione di Gilenya può determinare un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela. ( Xagena_2011 )

Fonte : EMA, 2011

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